《Radiology Case Reports》杂志 2023年12月 15日刊载[19(3):895-900.]日本神户Shinsuma General Hospital的Nao Tachizawa , Takeshi Kondoh , Masahiro Sugihara ,等撰写的《立体定向放射治疗因球后Graves眼病接受放疗诱发的脑膜瘤1例。Stereotactic radiotherapy of radiation-induced meningioma previously irradiated retrobulbar for Graves' ophthalmopathy: A case report》（doi: 10.1016/j.radcr.2023.11.052. ）。

一名69岁的女性9年前被诊断为无症状颅内肿瘤，并每年进行磁共振成像检查。两年前，肿瘤变大了，需要治疗。27年前，她因甲状腺功能亢进而患眼病，并接受了10次20 Gy的平行对穿射线治疗（parallel opposed beams），并辅以类固醇脉冲治疗（ steroid pulse therapy）。肿瘤起源于右侧蝶骨嵴缘内侧，压迫颞叶，可见骨浸润，部分延伸至上颌窦外软组织。通过开颅术切除肿瘤。病理诊断为不典型脑膜瘤(WHOII级)，术后4个月切除瘤腔肿瘤呈生长倾向（exhibited growth inclination），需行伽玛刀放射外科治疗。放射计划在30 Gy的边缘肿瘤剂量下进行，分为5次分割。由于视神经之前曾暴露在辐射中，因此制定了一项计划以尽量减少辐射暴露。视神经剂量按5次分割限制在6.9 Gy。她在放疗后没有任何视力或视野干扰。这是一例放射治疗Graves眼病引起的放射诱发脑膜瘤，是第一例II级脑膜瘤的报道。病人的病情需要手术切除后的辅助放射治疗。因此，有必要制定能够保护视神经的放射治疗方案，因为视神经已经在以前在辐射中暴露过。

Graves眼病可导致显著的、逐步加重的视力损害。这种情况的紧急治疗包括眼眶放射治疗和类固醇脉冲治疗。以前，常规照射采用对穿照射[ opposing portal irradiation]。然而，放射治疗方法的进步现在可以只照射眼眶内容物。在使用两个相反的辐射源照射时，有可能暴露正常的骨骼和软组织，从而导致不良反应。文献报道了1例单纯手术治疗的放射性脑膜瘤(I级)。除了辐射诱发肿瘤的风险外，平行的相对光束对眶内视神经的高剂量照射是不可避免的。使用现代软件，可以将邻近危及器官(OAR)的剂量降低到极低的水平，当Graves眼病解决后需要在眼眶附近进行放射治疗的患者时，精确的放射治疗计划是至关重要的。

在这项研究中，我们报告了一例放射诱发的脑膜瘤，在放射治疗Grave眼病27年后治疗。这是文献中关于此类病例的第二份报告。此外，我们的病例是第一个接受术后放疗的病例，我们强调在治疗过程中注意减少视神经暴露的重要性。

病例展示

一位69岁的女性在60岁时被诊断出患有无症状的颅内肿瘤。肿瘤直径为15 × 13 × 11 mm，在用于治疗低颅内压综合征的头部MRI扫描中发现。几次血液贴片治疗成功治愈了该综合征(图1A)。在67岁时，随访的MRI检查显示肿瘤明显增大。在68岁和69岁时，MRI扫描显示肿瘤大小明显增加，但没有任何症状，如头痛，复视或视力障碍，导致患者转诊到我们医院治疗。

42岁时，患者出现甲状腺功能亢进和Graves眼病，导致复视。经6个月的他巴唑（Mercazole）治疗后，患者接受眶后区放射治疗。由于视力丧失和进行性突出的危险增加，也给予类固醇脉冲治疗。患者接受眶后区放射治疗(20 Gy/10 Fr)，同时接受类固醇脉冲治疗。治疗后迅速矫正了突眼(The protrusion was promptly rectified after the treatment)，此后无复发或视野损伤。没有两侧对穿辐射的病例（There was no chart available for the 2 opposing ir-  radiations.）。根据患者记录，使用的辐照方法是当时的标准方法，包括基本的颅骨扫描以验证病变位置。治疗期间的CT扫描未见肿瘤病变。会诊时MRI示右侧蝶缘38 × 38 × 41 mm肿瘤(图1B、C)。钆造影剂显示肿瘤造影剂明显，体积31.3 cc，周围脑水肿中度。肿瘤附着部位位于蝶骨缘外侧。开颅术显示肿瘤组织已破坏硬脑膜并侵袭蝶骨骨髓。从颅内颅骨切除肿瘤，包括骨内肿瘤(图2A和B)。组织病理学检查显示为不典型脑膜瘤(WHO II级)(图2C)。具有孢子囊的多角形和梭形细胞以无图案的束状和片状增生，以及螺旋状结构和核内包涵体增生（ Polygonal and spindle-shaped cells with sporangia were observed proliferating in patternless bundles and  sheets, as well as spiral structures and intranuclear inclusion  bodies. ）。部分区域核增大，核大小不规则。免疫染色显示EMA阳性，Ki-67为10%，无明显坏死。GFAP染色显示脑实质浸润。

图1 -术前6年轴向平面T2加权MR图像显示右侧蝶翼脑膜瘤，尺寸为15 × 13 × 11 mm(箭头)。(a)手术时轴位(B)和矢状位(C) MRI增强T1加权图像显示肿瘤尺寸为38 × 38 × 41 mm。

图2 -术后立即轴位(A)和矢状位(B)的对比增强T1加权MR图像。组织病理学检查显示为非典型脑膜瘤(苏木精-伊红染色)(C)。

4个月后的术后MRI显示上颌外侧窦和拔牙腔软组织均有残留的肿瘤生长，促使患者接受伽玛刀放射外科。使用伽玛刀ICON进行无框架立体定向放射治疗，其中创建了一个3点热塑性面罩用于固定。临床靶体积(CTV)为5.0 cc，生成的计划靶不仅覆盖肿瘤，而且覆盖蝶骨边缘和膜外病变周围软组织。计划靶体积(PTV)为11.1 cc。64%等剂量线处的边缘剂量为30 Gy，5次分割(图3A和B)。在本病例中，残余肿瘤位于距视神经器官可接受的距离，但由于过去曾因Grave 's眼病变接受过20 Gy的辐射，因此分割放射手术被认为比单次大剂量放射外科对视神经器官更安全，而不会影响肿瘤控制率。考虑到最大剂量为9.3 Gy，平均剂量为6.9 Gy，视神经被定为危及器官。治疗后8个月，患者没有因伽玛刀放射外科而造成视野损害，并且情况良好，肿瘤没有再生长。

图3 -对比增强T1加权轴向磁共振图像(A)和冠状磁共振图像(B)的平面剂量分布。等剂量线表示5 Gy至40 Gy。右侧视神经被设置为危及器官(粉色线)。

讨论

Graves眼病在甲状腺疾病发病12-18个月内影响约50%的患者。2022年，美国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会发表了一份共识声明。在疾病活动期，亲水性甘氨酸-聚胺聚糖的积累、间质水肿、脂肪生成增加和眼眶组织淋巴细胞浸润都是特征性表现（During the active disease phase, accumulation of hydrophilic glycosaminoglycans, interstitial edema, increased adipogenesis,  and lymphocyte infiltration of orbital tissues are all characteristic findings.  ）。除了正式的眼科检查外，影像学检查显示眼外肌肿大导致眶周软组织充血，眼球运动受限，视神经受压导致甲状腺功能障碍视神经病变。

关于Graves眼病的治疗，糖皮质激素已被广泛研究和应用了60多年。如果患者对糖皮质激素、利妥昔单抗、托珠单抗无反应，可以处方以Teprotumumab[ If patients are unresponsive to glucocorticoids, Rituximab, Tocilizumab, and Teprotumumab may be  prescribed,]，然后进行放射治疗。放射治疗抑制或消耗眼眶组织中的淋巴细胞和纤维细胞，70多年来一直是Graves眼病的一种治疗选择。放射治疗治疗Graves眼病的有效性在先前的随机研究中显示出多变性。虽然它可能对晚期或非活动性疾病无效，但它是活动性中度至重度Graves眼病患者的首选治疗方法。一般认为不适合35岁以下的人，因为与放射相关的二次恶性肿瘤作为后期副作用的风险。此外，在对糖尿病患者进行治疗时必须谨慎，因为它可能导致视网膜病变。直到大约2010年，放疗是通过双侧球后照射进行的，总剂量为20Gy，用直线加速器照射，为期2周，每日剂量为2Gy，每周给予5次，如本病例所做的。关于常规治疗的并发症，仅报道了1例放射性脑膜瘤。像本病例一样，附着的起源在蝶骨嵴的内侧，并通过手术切除。病理诊断为WHO1级脑膜瘤，细胞密度中等，有丝分裂区域少。

放射诱发的脑膜瘤和立体定向放射

1984年至2010年间，有一家研究所报道，平均随访14年，其中辐照后随访至少3年，辐射诱发脑膜瘤的发病率为0.17%。另一项在1982年至1993年间平均随访11.3年的双侧球后照射研究发现，15%的患者存在视网膜病变，但未观察到辐射诱发的肿瘤。糖尿病与可能和确定的视网膜病变相关，相对风险为21，表明除非糖尿病患者可能出现不良反应，眼眶照射治疗Graves眼病是一种安全的治疗选择。

最近，大约从2010年开始，有报道称采用3D共形技术治疗，而不是双侧球后照射。放射治疗计划采用3D适形技术。CTV包绕双外侧眼眶，从蝶窦后方的鼻尖到前眦赘肉，从蝶窦顶部到蝶窦底部。在所有方向上向CTV添加5- 8mm的外扩以产生PTV。这些研究使用20 Gy的10次分割剂量，随访时间短，从几年到5-6年不等，报道了眼病的良好治疗效果，并且没有进一步的发展;他们也报道了10次分割照射和5次分割照射在治疗效果上没有差异。此外，通过IMRT技术，CTV可通过眼外肌和眶后脂肪间隙的插入起始处，并具有主要的体积。晶状体、眼球、视神经和泪腺被划为危及器官。在CTV周围形成一个2 mm的同心边缘作为PTV。90%等剂量线覆盖PTV。在最近的研究中，没有与视网膜病变相关的并发症报道。值得注意的是，除了治疗设备的进步，回顾性研究已经确定了治疗计划的变化。一项研究将轨道后空间的轮廓线与原始轮廓线进行比较，发现只有68%的重叠。有趣的是，在色板、视野和视敏度的改善之间没有明显的关联，这是基于剂量的变化。该研究的结论是，没有一个标准化的甲状腺眼病轮廓方案，在靶标勾画描绘方面存在显著差异。然而，剂量对解剖性眶后空间的影响并不影响随访结果。文献中有许多关于辐射诱发脑膜瘤的详细报道。目前主要原因的例外情况，如儿童治疗头癣和暴露于广岛和长崎的原子弹爆炸，被认为是罕见的。由于辐射副作用的概念和保护的进步，今天最值得关注的是医学诱导的辐射诱导脑膜瘤。一个主要原因可能是为了治疗目的而使用辐射。由于脑膜瘤是脑部最常见的肿瘤，因此区分自发性疾病和诱发性疾病至关重要。它们通常发生在较年轻的人群中，并且天生比自发性型更具进袭性。对病例报告的文献回顾揭示了以下特征:脑膜瘤随着辐射剂量的增加更具侵袭性，并且比自发性脑膜瘤发展得更快。如果不能根治，立体定向放射治疗或立体定向放射外科可能比传统放射治疗更可取。放射外科手术是放射性脑膜瘤的重要治疗方式。值得注意的是，虽然过去报道的病例数量一致，但一些系列仅包括少数II级脑膜瘤，而一些故意不包括II级脑膜瘤。放射外科外科是I级或放射影像学诊断的放射诱导脑膜瘤的有效治疗选择。12 Gy的足够剂量在切除后或作为替代切除提供满意的控制率。值得注意的是，放射外科并不总是一种合适的治疗选择，应该由医疗专业人员根据具体情况进行评估。对于不典型(WHO II级)脑膜瘤患者，通常建议在手术或放射外科后进行辅助常规适形放射治疗，以治疗沿硬脑膜和脑实质存活的肿瘤细胞。在计划新的治疗放射时，应仔细考虑初始剂量和治疗区域。在本病例中，过去不仅对眶后病变，而且对眶外病变包括蝶骨、颞皮质和颞肌进行了照射，并进行了分割放射外科。

视神经的剂量耐受性

对于视神经附近疾病的放射治疗，建议限制视神经的放射剂量，但需要注意的是，放射剂量应根据患者的个体特征进行调整，并且需要在治疗期间和治疗后密切监测视神经。为了防止视神经病变的发生率低于1%，建议剂量为10 Gy，1次分割，20 Gy，3次分割，或25 Gy，5次分割。这些建议是基于对34项已发表研究的汇总数据的分析，其中包括1578名患者。最近的报道表明，在没有视神经损伤的情况下，使用CyberKnife的25 Gy/5次分割或伽玛刀的10 Gy/1次分割的放射治疗取得了良好的局部控制率。然而，这些报告仅限于特定数量的II级脑膜瘤病例。对于更具进袭性的II级脑膜瘤病例，必须增加单次分割的15 Gy或更高的辐射剂量，以确保肿瘤得到控制。与大分割治疗相比，使用单次分割可能会增加视神经病变的风险。有必要在蝶骨的边缘，也就是肿瘤发生的地方进行足够剂量的放射治疗，以防止复发。因此，我们决定采用5次分割治疗方案，给予30 Gy的辐射。在计划过程中，视觉通道被指定为危及器官。考虑到推荐的5次放射剂量为25Gy，以及患者先前接受的20Gy辐射，这种治疗对视神经的最大剂量将小于5Gy。执行首选方法存在挑战，但必须对肿瘤给予足够的剂量，平均6.9 Gy，视神经最高9.3 Gy，这被认为是本病例中可接受的风险。重要的是监测肿瘤的长期控制和将来发生辐射性眼病的可能性。

结论

由于使用放射治疗恶性肿瘤而引起的放射诱导脑膜瘤作为晚期副作用是罕见的。立体定向放疗或立体定向放射外科治疗是复发性放射诱发脑膜瘤或手术后残留病变的一种选择，以提供更好的局部控制率。由于良性疾病的放射而发展为高度侵袭性脑膜瘤是一种意想不到的但对患者生活质量的潜在风险。长期观察和早期治疗采用微创方法是可取的。