本文来源于公众号： NeurologyNotes
先上结论：
发病48小时内发生早期神经功能恶化的急性缺血性脑卒中患者中，阿加曲班和抗血小板药物联合治疗相比于单纯抗血小板药物治疗，可显著提高90天时神经功能转归良好率，并且不会增加额外的颅内出血风险。
背景：
急性缺血性脑卒中发病48小时内早期神经功能恶化（俗称进展性脑梗死）较常见（13.3%-36.8%），并与不良预后密切相关，但其病因和机制复杂。对于原因不明的早期神经功能恶化，内科治疗包括血容量扩张、诱发高血压和强化抗栓治疗，但迄今均未得到正式的证实。
从理论上讲，早期使用抗凝剂可以减少颅内动脉血栓的延伸，但存在出血增加风险。
阿加曲班是新一代凝血酶直接抑制剂，作用机制为与凝血酶催化活性位点可逆性结合，对游离的或与血块结合的凝血酶活性均可抑制，起效迅速（在具有正常清除率的个体中达到稳态血药浓度的时间仅为1～3 小时），半衰期短（半衰期为39～51分钟），且出血率低。临床上可通过APTT监测调控药物的输注速率]。阿加曲班的代谢不受肾功能影响，而是由肝脏的CYP3A4/5氧化酶代谢，代谢物为3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉环，主要通过胆道系统经粪便排出，故在患者肝功能不全时应加强监测。
阿加曲班在急性脑梗死方面已有应用，但其在进展性脑梗死中的作用尚缺乏高质量研究。故开展了此多中心、开放标签、终点盲法、随机对照研究。
纳入标准：
1. 年龄＞ 18 岁；2. 发病 48 小时内（对于发病时间未知的患者，以最后一次完全正常时间和症状识别时间的中点为准）；3. 发病 48 小时内，发生早期神经功能恶化，NIHSS评分≥2 分；4. 根据当地伦理要求，获得患者、家属或法律责任人的知情同意。
排除标准：1.心源性脑栓塞；2.CT 显示颅内出血或病变范围超过大脑中动脉供血区的2/3；3. 卒中前 mRS 评分＞ 1；4. 存在阿加曲班禁忌症；5. 使用替罗非班治疗；6. 严重心脏、肝脏或肾脏功能障碍，定义为左心室射血分数＜40%；谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高至正常值上限的3倍；肌酐清除率＜30ml/min；7. 病情严重，预期寿命＜ 3 个月；8. 如果开始研究治疗，可能对患者造成危害或影响患者参与研究的任何情况（这适用于严重微血管病变患者，如溶血性尿毒症综合征或血栓性血小板减少性紫癜），由研究者自行决定。
阿加曲班组在对照组的基础上使用阿加曲班，用法：开始2日内，1日阿加曲班60 mg以适当量的输液稀释，24小时持续静脉滴注；其后的5日，1日阿加曲班20 mg，以适当量的输液稀释。
结果：
2020 年 4 月 4 日至 2022 年 7 月 31 日期间，共纳入 628 名患者，最终有27例被排除。平均年龄65±11.9岁，其中男性 400 [63.7%]。11.8%患者既往有卒中史。初次就诊时多为轻型卒中（NIHSS 评分中位数[IQR]：阿加曲班组，4 [2-6]；对照组，3 [2-6]），随机分组时病情大幅恶化（NIHSS 评分中位数[IQR]：阿加曲班组，8 [6-10]；对照组，8 [5-10]）。发病至随机化的中位时间是24小时。
阿加曲班组21.5%患者接受双联抗血小板治疗，17.5%患者接受过静脉溶栓治疗；45.0%的病因为大动脉粥样硬化型，42.0%的病因为小血管闭塞（根据TOAST病因分型）。
预后：
阿加曲班组与对照组相比，阿加曲班组在 90 天时的主要终点（定义为mRS评分 0 至 3 分）功能结果良好的比例更高（240 [80.5%] vs 222 [73.3%]；P = .04）。采用移位分析法也有类似效果。值得注意的是，症状性颅内出血（头部 CT 显示任何出血证据，并伴有临床上明显的神经功能恶化（NIHSS 评分≥4 分））很少见，两组之间没有差异（阿加曲班组 3 [0.9%] ，对照组 2 [0.7%]）。
在未经调整和调整后的分析中，次要终点方面（包括 mRS 评分为 0 至 2 分的比率、90 天时的 NIHSS 评分、90 天时的 Barthel 量表评分以及 90 天内发生卒中或其他血管事件的比率）均未观察到明显差异。
预设的亚组分析显示：阿加曲班对女性患者的影响可能更大（阿加曲班与对照组相比：女性，81.7%[109例中的89例]与65.5%[110例中的72例]；男性，79.9%[189例中的151例]与77.7%[193例中的150例]；交互作用P=0.046）。其他亚组（年龄、随机化时的 NIHSS 评分、再灌注治疗以及从症状出现到随机化的时间）无显著区别。
进一步对接受双联与单一抗血小板治疗的患者进行了亚组分析，接受阿加曲班和不同抗血小板疗法的亚组之间没有明显的相互作用。
一项研究发现，溶栓后发生的原因不明的早期神经功能恶化与磁敏感成像中的血管征延伸独立相关，这表明原因不明的早期神经功能恶化可能与血栓延伸有关。作者推测，血栓延伸可能是由于原血栓附近的血液瘀滞激活了生理性凝血级联反应。还有研究显示，基线侧枝循环差的患者与中等或良好侧枝循环的患者相比血栓更长。阿加曲班的作用是干扰凝血过程，使血栓更难形成。阿加曲班抑制凝血酶的作用还能防止血管内皮损伤，从而促进内源性纤溶酶原激活剂的产生，使血栓更难形成。因此，早期神经功能恶化后尽早使用阿加曲班可防止血栓进一步延伸，从而改善功能预后。7天的联合治疗足以覆盖早期神经功能恶化的高风险时间段（48-72小时），而且早期干预比延迟干预效果更好。早期神经功能恶化后抗凝治疗的理想时机还需要未来的研究来确认。
Anyway, 该研究再次打开了急性缺血性脑卒中急性期抗凝的大门，未来值得期待！
参考文献：
1.Zhang, Xuting et al. “Argatroban in Patients With Acute Ischemic Stroke With Early Neurological Deterioration: A Randomized Clinical Trial.” JAMA neurology, e235093. 8 Jan. 2024, doi:10.1001/jamaneurol.2023.5093
2.北京神经科学学会血管神经病学专业委员会,阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识组. 阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识2021[J]. 中国卒中杂志,2021,16(9):946-953. DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2021.09.012.
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