【中国声音】列线图预测烟雾病幼儿DEAS术后长期预后：一项纵向和横断面研究

第一作者：郭清保，范燕娜（解放军总医院第五医学中心放射治疗科），王倩楠

通讯作者：暴向阳，段炼

作者单位：解放军总医院神经外科医学部

REF: Guo Q, Fan YN, Wang QN, et al. Nomogram for Predicting Long-term Outcomes of Encephaloduroarteriosynangiosis in Toddlers with Moyamoya Disease: a Longitudinal and Cross-sectional Study. Transl Stroke Res. Published online November 9, 2023. doi:10.1007/s12975-023-01213-w

PMID: 37943490

背景

EDAS治疗缺血性MMD的优势已在文献中得到充分证明，先前的研究表明，接受手术（无论是直接、间接还是联合搭桥）的儿童MMD患者比未接受手术的患者发生复发卒中的风险更低，总体预后更好。然而，＜4岁的MMD幼儿具有独特的临床特征。因为不成熟的语言和沟通能力往往使他们难以表达自己的症状，尤其是短暂性脑缺血发作（TIA）和头痛，这使得早期诊断具有挑战性。在MMD手术治疗之前，延迟诊断是导致幼儿脑梗死发生率增加的主要因素。此外，MMD幼儿往往疾病进展更快，导致在诊断时或等待手术时出现脑梗死也很常见。由于MMD在幼儿中的罕见性，对这一人群进行临床研究带来了重大挑战。虽然之前的研究已经研究了个体变量和不利结果之间的相关性，但由于样本量小，没有建立预测不利结果的模型。在手术前确定那些患儿更适合EDAS非常重要，有助于外科医生做出决策，并提高MMD患儿的疗效。近年来，列线图作为疾病发生风险和预后评估的工具在医学研究和临床实践中得到了越来越多的关注和应用。因此，开发可以预测EDAS术后MMD患儿不利结果列线图具有重大的临床意义。我们旨在确定EDAS后总体临床结果和独立预后因素，并评估卒中预防的长期有效性。

结果

纳入患者流程图

患者的基线特征

预后不利和有利结果基线特征的比较

神经功能状态的变化：a、c与入院时mRS评分相比，EDAS术后最终mRS显著下降（平均增加1.65；P<0.05），只有23.19%的患者mRS评分增加。b、d入院时mRS较高（>3）的4岁以下患者的长期随访中最终mRS也显著降低（最终 mRS；平均2.26；P＜0.05）。

不良结局危险因素单因素logistic回归分析

不良结局危险因素多因素logistic回归分析

纵向手术结果

手术半球症状性梗死的10年无事件发生率为92.8%（a）。根据首发症状分析症状性梗死、短暂性脑缺血发作和脑出血。结果显示，症状性梗死、短暂性脑缺血发作和出血之间没有显著差异（对数秩检验，P=0.252）（b）。症状性出血患者的10年无事件发生率为97.0%（c）。根据首发症状，脑出血在症状性梗死和TIA之间没有显著差异（log秩检验，P=0.365）（d）。

为了预测不良结果，使用这四个因素开发了列线图（a）。通过校准和判别分析评估了不良结果列线图在预测幼儿MMD患者不良预后风险方面的表现。校准曲线表明在该队列中具有良好的一致性。预测列线图的C指数为0.912（95%CI，0.842–0.982），矫正后c指数为0.908，表明模型具有良好的判别能力（b）。临床决策曲线分析结果如图所示。c，如果阈值概率超过0.02，则与（a）“所有不良结果患者”或（b）“所有良好结果患者”相比，列线图预测不良结果将产生更大的净收益。此外，与所有单个单变量模型相比，列线图显示阈值概率超过0.02时的净收益最高。

讨论

总体临床结果

EDAS已被证明在改善脑血流量和降低MMD儿童中风风险方面有效。我们的大多数患者（81.2%）的功能结果是良好的，37.68%的患者的最终mRS评分与术前评分相比有所下降，这意味着残疾程度降低。我们认为，手术可能在mRS评分下降中发挥了重要作用，因为保守治疗组更容易发生复发性卒中，要达到类似的功能状态很困难。

与不良结果相关的因素

研究发现2岁以上的患者是长期不良预后的保护性因素，而围手术期不良事件被确定为与不良结果相关的最重要因素。因此，在围手术期保持足够的血液动力学状态至关重要。然而，先前的研究表明，在患有MMD的儿童患者中，无论年龄大小，不良结果都与最初的症状性中风密切相关。这种差异可能归因于所审查的不同年龄组。我们的研究特别针对一个独特的4岁以下儿童群体，而后者包括18岁以下的儿童，只有少数4岁以下的学步儿童。术前mRS评分高的患者可能在手术前出现症状性梗死，因为这在<4岁的患者中很常见，无论是诊断时的梗死还是手术前等待期的中风。最常见的围手术期并发症是与手术相关的梗死，这增加了手术并发症的概率。因此，在症状性梗死之前进行早期诊断和干预可以降低脑卒中的发生率，改善MMD患者的长期临床结果。

EDAS在预防脑卒中中的作用

如果MMD患儿没有得到治疗，其自然病程可能从渐进和间歇性神经和认知功能损害突然恶化，导致总体死亡率为4.3%。目前，还没有已知治疗方法可以阻止MMD的患儿的血管进展，药物治疗策略（如乙酰唑胺和阿司匹林）和抗凝血剂（如华法林或肝素）在预防中风方面的有效性尚未得到证实。此外，尽管骨髓移植已被报道可暂时稳定镰状细胞病相关MMD的血管疾病，但其作为一种治疗方法的有效性有限，随后的疾病进展仍可能发生。因此，大多数MMD患儿的长期预后并不乐观，因为疾病进展和健康状况下降往往是不可避免的。在儿童MMD的术后随访研究中，缺血性卒中的复发概率有所不同；通常非常少见。术后缺血性事件是儿童MMD最常见的并发症，每次手术的发生率分别为8.9%和5.8%。晚期脑血管事件的年发生率为0.41%，10年、20年和30年的累计发生率分别为1.8%、7.3%和13.1%。

我们的队列迟发性缺血性卒中发生率极低，平均每年发生率为0.87%，手术0.55年后，接受EDAS的半球出现症状性梗死的情况很少。这表明，EDAS后患者病情稳定后，梗死的风险非常低，不再是主要问题。这些发现证明了EDAS作为一种长期预防MMD幼儿脑梗死的措施的潜在疗效。先前的研究表明，在进展为PCA狭窄的儿童患者中，EDAS后可能发生迟发性症状性梗死；然而，我们的研究并没有发现PCA狭窄的进展是晚发性症状性梗死的危险因素。事实上，在我们的研究中，PCA区域（枕动脉EDAS）需要额外手术的共有15人。因此，严格的定期随访和积极的手术预防对于早期识别和预防PCA进展引起的梗死至关重要。这些措施加上良好的患者依从性可以有效预防PCA进展引起的迟发性梗死；因此，加强对幼儿监护人的MMD健康管理教育非常重要。

先前的研究表明，手术干预，特别是间接手术，可以被视为预防MMD引起的儿童颅内再出血的有效措施。然而，一些研究人员认为，间接搭桥手术不足以完全防止复发。日本成人MMD试验得出结论，双侧直接搭桥手术可有效预防严重出血的MMD成年患者再次出血；这是唯一一项评估直接搭桥手术对再出血预防效果的随机临床试验。相比之下，在我们的研究中，接受EDAS治疗出血性MMD的患者没有出现复发性出血。此外，在Ha等人的一项研究中发现<18岁的儿童新发出血的发生率为每年0.08%，而无症状成年患者的新发出血发生率在每年2-3%之间，这两个比率都与我们的研究不同（每年0.23%）。这些差异可能是因为我们只包括4岁以下的幼儿。尽管儿童期EDAS可以提供出血的初级预防，但重要的是要意识到其可能导致新发出血。即使在长期没有症状的患者中，也可能发生突然出血。有趣的是，我们的研究发现，两例新发出血发生在EDAS后2年内，这与先前的研究不一致，先前的研究表明，搭桥手术后10年发生新出血的风险可能会增加。此外，两例均发生在手术侧，在出血事件发生前没有明显的触发因素，随访血管造影显示存在良好的侧枝血管形成，Matsushima分级>2。因此，仍然需要进行广泛的研究，以确定预防出血的有效措施；因此，保持定期的长期随访和有效管理风险因素是至关重要的。

列线图评估

列线图由于其友好界面、很好的准确性和易于理解等优点，已成为肿瘤学预测预后的流行工具。然而，我们的研究是第一次使用该工具来评估MMD患儿出现不良后果的风险。通过仅四个易于获取的变量，我们开发并验证了一种新的预测工具，用于确定接受EDAS的患儿出现不良结局的风险。有助于个体化不利结局的预测，为预测幼儿预后提供了一个相对精确的工具。通过对队列的内部验证，我们的列线图具有很强的辨别力和校准力。由于其相对较大的样本量，该列线图可以广泛而准确地使用。

结论

我们的长期随访结果显示，MMD患儿行EDAS治疗后具有良好的临床结果，有助于预防缺血性和出血性中风。此外，所开发的列线图准确预测了EDAS后的不良结果，并可帮助外科医生进行术前和围手术期候选评估。该研究还强调了对患儿长期持续监测的重要性。

第一作者简介

郭清保副主任医师

解放军总医院神经外科医学部

二年级博士研究生，神经外科副主任医师，主要从事神经外科基础和临床研究

第一作者发表SCI及核心期刊论文30余篇，其中SCI 7篇，单篇最高6.9分（中科院1区）

副主编著作1部，承担及参与省部级及军队课题2项

目前兼任中国医学教育协会神经外科专业委员会委员、陕西省神经外科学会神经危急重症分会常委兼秘书

王倩楠主治医师

解放军总医院神经外科医学部

主要从事脑血管疾病尤其是烟雾病的临床诊疗及基础研究

截止目前以第一作者及共同第一作者发表SCI论文11篇，单篇最高影响因子13.654分，累积影响因子54.363分

主持及参与国家自然科学基金2项、北京市首都特色临床重点课题一项

通讯作者简介

暴向阳副主任医师

解放军总医院神经外科医学部

主要从事缺血性脑血管病的外科治疗

中国微循环学会转化医学专委会委员，中国老年保健协会神经外科学分会委员，北京市医学会神经外科分会颅底外科学组委员

在国内较早开展烟雾病的手术治疗，在《Stroke》《J Neurosurg》《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》等杂志上发表多篇烟雾病临床论著，参与起草了《烟雾病治疗中国专家共识》，承担国家自然科学及北京市课题各1项，第一作者/通讯作者发表SCI论著17篇，累计影响因子＞80分

享受军队技术人才三类津贴，先后获得军队医疗成果一等奖和军队科技进步一等奖

段炼主任医师

解放军总医院神经外科医学部

解放军总医院神经外科医学部主任医师

教授，博士生导师，专业技术三级

国务院政府特殊津贴和军队一类岗位津贴获得者，全军神经外科专业委员会副主任委员，中央军委保健委专家，北京神经科学学会付理事长，北京医学会神经外科委员会常委

长期从事脑血管病及脑肿瘤的诊断治疗、临床教学及科研工作。在国内率先系统开展烟雾病的诊断治疗，到目前为止共完成烟雾病颅内外血管重建手术10000余例，并收集了完整的临床资料和生物样本，疗效居世界先进水平

第一或通讯作者发表相关论文166篇，其中发表于《Stroke》等SCI杂志论文共52篇，总影响因子217.7分。承担国家自然基金、北京市首发基金重点项目、后保部重大军事专项、军委科技委重点课题、国家重点研发计划等课题14项，总研究经费2000余万元

主编出版了第一部《烟雾病》中文专著，牵头编写了《烟雾病治疗的中国专家共识》，参编中文教材2部

“烟雾病的基础与临床研究”于2012年获军队医疗成果一等奖；有关“缺血性脑损伤的诊断治疗的研究”2020年再获军队科技进步一等奖；2014年获得新华网首届“中国好医生”称号，获得科普创新奖；2019年获白求恩精神研究会白求恩式好医生奖；2019年获解放军总医院优秀博士生导师奖；连续五年入选《中国名医百强榜》缺血性脑血管病TOP10

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