近日，首都医科大学附属北京天坛医院张巍教授团队以《神经生长因子对携带载脂蛋白E ε4的阿尔茨海默病患者认知障碍的作用》（Role of nerve growth factor on cognitive impairment in patients with Alzheimer's disease carrying apolipoprotein E ε4）为题在CNS Neuroscience & Therapeutics杂志上在线发表。首都医科大学附属北京天坛医院神经内科何明月、刘湛为本文共同第一作者，张巍教授为通讯作者。

[He M, Liu Z, Lian T, Guo P, Zhang W, Huang Y, Zhang Y, Liu G, Zhang W, Li J, Guan H, Zhang W, Luo D, Qi J, Yue H, Wang X, Zhang W. Role of nerve growth factor on cognitive impairment in patients with Alzheimer's disease carrying apolipoprotein E ε4. CNS Neurosci Ther. 2023 Dec 19. doi: 10.1111/cns.14560. Epub ahead of print. PMID: 38112032.]

研究背景

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是老年性痴呆最常见的类型。载脂蛋白E（APOE）是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，能够结合和运输血脂到机体各组织进行代谢及利用的蛋白质，包括ε2、ε3和ε4三个等位基因。其中，APOE ε4是发生散发性AD的最强风险基因。

APOE ε4携带者临床表现为发病年龄更早、认知能力下降速度更快和认知结果更差。此前的研究已将APOE ε4与突触功能障碍和认知障碍加重联系起来。然而，APOE ε4对大脑神经营养状态的影响尚不清楚，脑脊液（CSF）中的神经营养因子、APOE ε4和不同认知领域的功能之间的关系也仍然未知。

研究方法

在这项研究中，研究人员假设APOE ε4和神经营养因子都可能与认知障碍有关，APOE ε4可能与脑脊液中神经营养因子减少有关，神经营养因子下降可能在介导APOE ε4相关认知障碍中发挥关键作用。

基于这一假设，该研究将AD患者分为APOE ε4携带者组和APOE ε4非携带者组两个对照组，收集人口统计学变量，通过一系列评定量表评估整体认知功能和个体认知领域，并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测脑脊液中脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子（glial cellline-derived neurotrophic factor，GDNF）和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）等神经营养因子水平，旨在探讨神经营养因子对携带APOE ε4的AD患者认知障碍的作用。

研究结果

研究人员发现，在整体认知功能方面，APOE ε4与较低的MoCA评分相关（β, -2.31; 95% CI [-4.58，-0.05]; p = 0.046）。在个体认知领域中，APOE ε4与AVLT N1-3（β, -2.35; 95% CI [-4.51，-0.18]; p = 0.034）、AVLT N1-5（β, -4.20; 95% CI [-8.14，-0.25]; p = 0.037）、AVLT N6（β,-1.01;95% CI [-1.94，-0.08]; p = 0.034）和AVLT N7（β, -2.62; 95% CI [5.02，-0.21]; p = 0.033）的较低得分相关，在AFT上得分更低（β, −2.06; 95% CI [-4.04，-0.09]; p = 0.040），在TMT-A上花费时间更长（β, 0.45; 95% CI [0.21，0.88]; p = 0.040）。APOE ε4与语言和视觉空间能力评定量表得分无显著相关性。

研究人员比较了APOE ε4携带者组和APOE ε4非携带者组脑脊液中神经营养因子的水平，携带者组的NGF水平显著低于非携带者组（p = 0.016）（图1）。AD患者被进一步分为APOE ε4-/-组、APOE ε4+/-组和APOE ε4+/+组。结果发现，APOE ε4+/-组的NGF水平显著低于APOE ε4-/-组（p = 0.042）。此外，与其他组相比，APOE ε4+/+组在脑脊液中的NGF水平最低。

图1

多元线性回归分析表明，APOE ε4与脑脊液中NGF水平下降相关（β, -1.98; 95% CI [-3.78, -0.19]; p = 0.031）（表1）。

表1

研究人员采用了多元线性回归分析，探讨脑脊液中NGF水平与AD患者认知功能的相关性。研究发现，在整体认知功能方面，NGF水平与MMSE评分呈正相关（β, 0.33; 95% CI [0.01,0.66]; p = 0.046）。就个体认知领域而言，NGF水平与RCFT延迟（β, 0.52; 95% CI [0.15,0.89]; p = 0.007）、AFT（β,0.35; 95% CI [0.107,0.585]; p = 0.005）和VFT交替流利度（β,0.28; 95% CI [0.05，0.52]; p = 0.018）评分呈正相关，反映了语言功能。此外，NGF水平与TMT-A（时间）呈负相关（β, -0.08; 95% CI [-0.14,-0.02]; p = 0.008），与SCWT-B评分呈正相关（β, 0.72; 95% CI [0.06,1.37]; p = 0.033），这反映了注意力/执行功能（图2）。

图2

为评估APOE ε4、脑脊液中NGF水平和AD患者认知功能之间的序列关联，研究人员进行了中介分析。结果显示，脑脊液中的NGF水平显著介导了APOE ε4、AFT（β, -0.45; 95% CI [-0.96, -0.07]; p < 0.001）（图3A）和TMT-A（时间）（β, 0.15; 95% CI [0.01, 0.33]; p < 0.001）（图3B）。在校正了年龄、性别、发病年龄、病程、受教育程度和BMI后，脑脊液中NGF水平对APOE ε4与其他认知领域功能的关联无显著介导作用。

图3

研究结论

本研究结果表明，APOE ε4与AD患者的认知功能受损之间存在显著关联。携带APOE ε4的AD患者脑脊液中NGF水平存在显著降低。NGF水平降低与整体认知和个体认知领域（包括记忆、语言和注意力/执行功能）严重受损具有显著相关性。更重要的是，NGF在介导与APOE ε4相关的认知功能明显受损方面起着关键作用。