纵隔罕见异位ACTH综合征一例（第二轮神经内镜系列九）---浙二神外周刊（第439期）

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前言

浙医二院神经外科神经内镜工作由上世纪九十年代科室创始人之一的陶祥洛教授及刘伟国教授首先开展，是国内较早开展神经内镜工作的单位之一。目前亚专科由吴群主任医师牵头，以及洪远主任医师和闫伟主任医师为骨干的团队，主要从事以颅底内镜为主的神经内镜工作。团队骨干都有包括匹茨堡大学及UCLA等国外进修学习的经历，经过十余年的发展，积累了较丰富的经验，取得了丰硕成果。自431期开始第二轮系列报道科室神经内镜亚专业组的相关病例，与同道共享。

浙江大学医学院附属第二医院垂体腺瘤协作团队（MDT）成立于2016年，由神经外科、内分泌科、放疗科、影像科、病理科、核医学科、检验科等科室主任及骨干医师组成，致力于垂体腺瘤多学科全流程管理，提出了“精”垂体这一管理理念，即精准化、精细化、精品化，从多角度、全方位、多层次管理垂体瘤诊治。

病史简介

患者，男性，28岁，因“皮肤紫纹3月”入院。

患者3月前无明显诱因下出现皮肤紫纹，后逐渐出现脸变圆红、颜面痤疮、双踝水肿等典型库欣综合征的典型表现，无外源性糖皮质激素摄入，查体库欣貌典型，实验室检查提示血皮质醇昼夜节律消失、24小时游离皮质醇升高、经典小剂量地塞米松抑制试验不被抑制，且血ACTH 208 pg/ml，经典大剂量抑制试验不被抑制，垂体动态增强MRI示可疑垂体右缘微腺瘤（5.6mm）。此外，患者合并低钾血症、高血压，其他代谢指标、垂体激素等均正常。现患者为求进一步诊治，收住入院。

诊治经过

根据患者病史以及实验室检验结果，患者库欣综合征定性诊断明确，且为ACTH依赖性。根据本例患者初步检查，ACTH明显升高，经典大剂量抑制试验不被抑制，支持异位ACTH综合征（Ectopic ACTH syndrome, EAS）；但垂体动态增强MRI示可疑垂体右缘微腺瘤（图1），需警惕有无库欣病。经垂体腺瘤诊治多学科团队MDT后，行双侧岩下窦静脉取血（Bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS）提示岩下窦/外周血ACTH比值基线状态为1.1（<2），去氨加压素兴奋后为2.5（<3），支持EAS(图1B)。行¹⁸F-FDG-PET/CT示未见明显异常糖代谢增高肿瘤征象。行¹⁸F-AlF-NOTA-Octreotide-PET/CT（奥曲肽显像）示右肺主支气管旁（15*8mm, SUVmax=7.74）、纵隔淋巴结摄取异常增高灶（18*8mm, SUVmax=5.13），考虑右肺门神经内分泌肿瘤伴纵隔淋巴结转移（图2A-B）。行支气管镜淋巴结穿刺活检及免疫组化示神经内分泌肿瘤可能（图3），T-PIT散在+，ACTH +。

图1. A.垂体MRI示垂体右缘类圆形低信号（5.6mm）；B.BIPSS手术示意图^[1]；C.BIPSS术中成像。

图2. ¹⁸F-AlF-NOTA-Octreotide-PET/CT显像，2A.右肺主支气管旁摄取异常增高灶；2B. 纵隔淋巴结摄取异常增高灶。

图3. 淋巴结穿刺活检镜下形态。

患者定位基本明确，患者手术意愿强烈，再次MDT（垂体团队联合神经内分泌肿瘤团队、胸外科团队、检验科团队），制定手术方案及围手术期ACTH监测方案。行右胸腔镜右纵隔肿块+淋巴结清扫术，手术过程顺利。术后1月复查患者症状部分缓解，ACTH降低（208→26 pg/ml），皮质醇降低（932→240 nmol/L），血钾恢复正常。

病理结果

术后病理符合神经内分泌肿瘤（G2期），免疫组化结果：ACTH大部分+，SSTR2 1+，CgA部分+，T-PIT约20%弱+，Syn弥漫+，INSM1弥漫+，CK（AE1/AE3）核旁点状+，Vimentin -，Ki-67热点约5%+，P53野生型表达模式，ATRX存在，TTF-1弱+（图4）。

图4. 术后病理提示符合神经内分泌肿瘤，ACTH阳性。

讨论

库欣综合征发展史

库欣综合征（Cushing syndrome，CS）以著名神经外科医生Harvey Cushing的名字命名，是一种皮质醇过量分泌引起的罕见综合征。1912年，Harvey Cushing首次描述了一例高皮质醇血症，并以患者名字Minnie G命名。1932年，Bishop 和Close教授发表了首个系列病例报道，并首次将疾病命名为库欣综合征。1933年，Collip教授发现了促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic hormone, ACTH）。1935年，Kendall和Reichstein教授首次分离出Compound E，也是皮质醇，并在日后被Hench教授首次运用于临床治疗。因此，Kendall、Reichstein及Hench教授一起荣获1950年诺贝尔生理学/医学奖，表彰他们在肾上腺皮质激素结构和生物学效应方面的发现。1963年，Hardy教授完成了第一例显微镜垂体手术，治疗效果良好，得以推广应用。随着影像介入、基因研究等创新技术发展以及手术、药物、放射等治疗手段精进，库欣综合征的诊治流程日益完善、治疗预后得以改善（图5）。

图5. Cushing综合征疾病诊治演变时间轴^[2]。

库欣综合征诊断难点

持续性高皮质醇血症增加死亡率（CS患者标准死亡率为2.8），且心血管疾病和感染是死亡的主要原因，因此早期诊治对CS患者预后极其重要。内源性CS的病因传统上分为两类，包括ACTH依赖性（占80-85%）和ACTH非依赖性（占15-20%）。在ACTH依赖性CS中，最常见的病因是库欣病（Cushing disease, CD）（占75-80%），其次为异位ACTH综合征（Ectopic ACTH syndrome, EAS）（占15-20%），异位促肾上腺皮质激素释放激素肿瘤极为罕见（占<1%）。

根据2023年JAMA库欣综合征诊断流程，定位诊断尤为重要（图6）。由于临床表现及检验检查的重叠性，垂体来源的CD与外周来源的EAS仍是CS定位诊断的主要挑战。即使CT及MRI等影像学技术快速发展，仍存在大约10-30%的库欣病患者在垂体MRI上没有明确腺瘤显示，且存在10%的正常人群合并垂体影像学异常。因此，为了提高检查准确性，双侧岩下窦静脉取血（Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling, BIPSS）、¹⁸F-FDG-显像及生长抑素受体显像（奥曲肽显像）应运而生。

图6. Cushing综合征诊断流程^[3]。

双侧岩下窦静脉取血（BIPSS）

CD患者垂体瘤分泌ACTH引流至静脉，即岩下窦静脉中ACTH浓度较高，与外周静脉中的ACTH浓度可形成梯度；而EAS患者的岩下窦静脉和外周静脉的ACTH浓度梯度不明显。此外，垂体ACTH腺瘤表面过表达血管加压素2型受体，而大多数异位分泌ACTH肿瘤不表达类似受体，因此可在BIPSS中应用去氨加压素激发试验进一步明确。当BIPSS经股静脉插管至双侧岩下窦后，在双侧岩下窦、外周静脉同时取血测定ACTH，并可在静脉注射去氨加压素10μg后第3分钟、第5分钟、第10分钟时取血。若岩下窦与外周血ACTH比值在基线状态≥2和去氨加压素刺激后≥3则提示CD，反之则为EAS。BIPSS可提高CD与EAS鉴别诊断的灵敏度至97-100%，同时提高特异度至100%。泌乳素校正的BIPSS判断可提高常规切点假阴性患者的诊断敏感性。

BIPSS最常见的并发症包括腹股沟血肿、短暂性头痛，也可能发生严重神经系统并发症，包括脑梗死、蛛网膜下腔出血，这可能与手术过程中短暂低血压和/或血管损伤相关。本中心长期规范开展BIPSS工作，由经验丰富的有资质的神经外科骨干医生完成，成功率高，不良事件发生率低。本例患者存在垂体可疑微腺瘤（<6mm），且顺利完成BIPSS检查，术后无不良事件发生，结果支持EAS。

核医学显像（¹⁸F-FDG显像、¹⁸F-奥曲肽显像）

EAS的肿瘤病灶常见于胸部（肺和纵隔）、颈部、胰腺、胃肠道、盆腔等，影像学检查的阳性发现是EAS能够得到早期定位、早期外科手术治疗的基础。但引起EAS的肿瘤往往体积较小且隐匿，难以通过常规影像学检查如CT或MRI发现。单项影像学检查结果即便发现病灶也有可能是假阳性的结果，对模棱两可的病灶应该结合常规影像学和功能影像学来判断。功能成像方法，如¹⁸F-AlF-NOTA-Octreotide-PET/CT（奥曲肽显像）和¹⁸F-FDG-PET/CT（氟代脱氧葡萄糖代谢显像），可用于EAS定位诊断。其优点在于非侵入性分子成像技术、可显示直径小至6mm的病灶，并且少数病例可以在常规检查发现病灶之前呈现显像阳性。EAS肿瘤表面生长抑素受体表达数量不定（高皮质醇环境可能下调生长抑素受体表达）、且存在可变的肿瘤代谢活性，因此奥曲肽显像与氟代脱氧葡萄糖代谢显像相辅相成，共同为EAS的定位提供有效信息^[4]。此外，2023年04月核医学顶刊《Journal of nuclear medicine》报道¹⁸F-AlF-NOTA-Octreotide-PET/CT可替代⁶⁸Ga-DOTA-SSA-PET/CT（既往金标准），成为神经内分泌肿瘤生长抑素受体PET/CT临床实践的新选择^[5]。

本中心在2022年起开展¹⁸F-AlF-NOTA-Octreotide-PET/CT，由经验丰富的有资质的PET/CT医生开展工作，协助EAS定位诊断。本例患者完善常规¹⁸F-FDG-PET/CT示未见明显异常糖代谢增高肿瘤征象，但行¹⁸F-AlF-NOTA-Octreotide-PET/CT（奥曲肽显像）后发现右肺门占位（提示神经内分泌肿瘤可能），病灶在随后术后病理中得以证实。

即使开展SPGR-MRI、3T/7T MRI，仍有10-30%的CS患者定位诊断不明。MDT诊疗模式、BIPSS联合分子功能成像为这部分诊断具有挑战性的患者提供了明确诊断、精准治疗的可能性。

参考文献

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[1] 中国罕见病联盟下丘脑垂体疾病学组,北京协和医院垂体疾病创新诊疗中心.(2023). 双侧岩下窦静脉采血在库欣综合征诊断中应用的专家共识(2023)[J]. 罕见病研究,2(3):365-376.

[2] Kelsall, A., & Newell-Price, J. (2019). Cushing's disease-from Minnie G to key issues in the early 21st century. The lancet. Diabetes & endocrinology, 7(12), 959–964.

[3] Reincke, M., & Fleseriu, M. (2023). Cushing Syndrome: A Review. JAMA, 330(2), 170–181.

[4] Liu, Q., Zang, J., Yang, Y., Ling, Q., Wu, H., Wang, P., Lu, L., & Zhu, Z. (2021). Head-to-head comparison of 68Ga-DOTATATE PET/CT and 18F-FDG PET/CT in localizing tumors with ectopic adrenocorticotropic hormone secretion: a prospective study. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 48(13), 4386–4395.

[5] Pauwels, E., Cleeren, F., Tshibangu, T., Koole, M., Serdons, K., Boeckxstaens, L., Dekervel, J., Vandamme, T., Lybaert, W., den Broeck, B. V., Laenen, A., Clement, P. M., Geboes, K., Cutsem, E. V., Stroobants, S., Verslype, C., Bormans, G., & Deroose, C. M. (2023). 18F-AlF-NOTA-Octreotide Outperforms 68Ga-DOTATATE/NOC PET in Neuroendocrine Tumor Patients: Results from a Prospective, Multicenter Study. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine, 64(4), 632–638.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院内分泌科朱伊祎医师整理，赵一鸣、王永建主任医师修改，吴群主任医师审校，张建民主任终审）

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