【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）的牛朝诗教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Medicine》上关于创伤性脑损伤的丘脑深部电刺激治疗：I期随机可行性研究的研究成果。
一、研究概述
中重度创伤性脑损伤（msTBI）通常会导致持久的生理、认知、情绪和行为障碍。认知障碍是msTBI慢性持续性功能障碍的主要因素。发生msTBI后，尤其是执行功能障碍和信息处理速度降低而严重影响了患者的生活质量和回归社会能力。然而，临床上对于这种msTBI导致的注意力、执行功能、工作记忆或信息处理速度障碍，尚无有效治疗手段。
在这项研究中，6例病程3~18年的msTBI患者接受了DBS术，通过影像学和专用图像模型规划电极植入，以预测CL/DTTm束的激活情况。
主要终点为连线测验B部分（TMT-B）完成时间。将治疗后TMT-B的完成时间较术前基线减少≥10%定义为改善。
在6例患者中，5例患者完成了所有预后评估（1例患者中途退出研究，见“安全性结果”部分）。所有患者均达到了预期终点（平均改善31.75%；范围15%~25%）。术前功能障碍最严重的2例患者的改善程度最大（＞40%），基线表现在正常范围内的患者也得到了超20%的改善。
次要终点包括：①TBI生活质量-疲劳子量表[QoL-Fatigue]评分，结果显示2例患者达到了改善标准，2例稳定，1例恶化。②TBI QoL-执行功能子量表[QoL-Exec]评分，结果显示5例患者中，4例超过了10%的改善基准（平均32.7%， 0-62%）。③连线测验A部分（TMT-A）完成时间， 5例患者均有改善。④TBI QoL-注意力子量表[QoL-Att]评分，5例患者均有改善（平均79.5%；50%-130%）。
安全性方面，6例患者均成功植入双侧脑深部电刺激（DBS）电极（Medtronic 3387），围手术期未发生急性并发症。共发生14例不良事件（AE），其中2例严重需住院治疗。所有AE均经过治疗后消失，无后遗症。大多数AE是轻度自限性的，如典型的术后症状。1例患者术后发生头皮感染，需在开机前拔除设备，随后退出研究。1例患者术后数日出现颈背部疼痛、头痛及腿部紧绷感，这可能是无菌性脑膜炎而起，这些症状在1周内消退。另有1例患者在计划、组织和单词回忆方面有困难，持续约2个月，可能是电刺激治疗而引起的副作用。
事后分析中，研究者还研究了入组患者之间CL/DTTm电极植入情况的一致性。他们开发了一种专用的数据处理流程，将前期关于CL神经元、“侧翼”（CL后部投射，含有大量细胞胞体及穿过核部的传出纤维束）和相关DTTm纤维束（DBS激活的主要结构）的识别和可视化研究转化为临床所用。在1例有代表性的患者中，4个触点的联合刺激使左右半球的CL/DTTm纤维分别激活了约81%和78%。对于大多数刺激触点，单负或单极刺激的电压或电流幅度值影响了CL/DTTm纤维束激活情况。
研究者将每个患者的电极位置和刺激激活区域进行建模，来个体化预测最佳的CL/DTTm纤维束激活的触点选择刺激参数。在所有患者中，均预测到左侧脑半球的CL/DTTm纤维有不同选择性的强烈激活。最终刺激参数范围是150~185Hz频率、60~90 μS脉宽、3.1~4.0 V/3mA。
为了比较5例患者的电极位置，研究者通过图谱融合的方式，将不同患者电极位置进行归一化分析，结果显示，左侧电极的激活触点在CL边界发出的CL/DTTm纤维束附近紧密聚集；而右侧电极激活触点的空间分布差异性更大，特别是位置较低的触点，这可能是因为术中先进行了左侧电极植入，精度更好，而右侧因为脑脊液丢失导致植入精度较差。
此外，为了更客观地评估患者神经生理效应的一致性，研究者使用256导脑电图来评估患者对重复低频刺激的反应性。结果显示，在重复低频刺激后，双侧脑电图可以记录到峰值为200ms的正向波，分布图呈现了达峰时刺激诱发电位的空间差异分布，最强的反应出现在额部；此外，结果显示左侧脑半球中的定位、达峰时间和幅度的重复性更高，与之对应，刺激触点的聚类研究结果表明，不同患者虽然脑萎缩程度的不一，但左侧刺激触点位置和激活纤维束的区域更一致，能解释不同患者间左侧半球的刺激诱发电位更一致这个结果。
最后，研究者还将结果与既往的一项观察性队列研究（doi：10.1016/s0003-9993(03)00287-9）的2个msTBI亚组进行了比较，结果显示，相比于自然病程史的msTBI患者，本研究5例患者在测试至重新测试阶段的改善效果有显著差异。
本研究中，患者在术前基线至治疗结束时的TMT-B完成时间得到了15%~52%的改善。相比之下，在既往研究中，第一个亚组在患者受伤后1年进行TMT-B随访，较伤后6月的基线表现平均改善<4%；第二个亚组在患者伤后3-5年的随访，较伤后1年的基线平均恶化了4%。
综上，CL/DTTm-DBS可安全用于治疗处于慢性恢复期的msTBI患者，有可能改善其执行控制等能力。
+ + + + + + + + + + +
文章来源
二、作者自述
另一位研究者、美国哈佛医学院物理医学与康复系教授、麻省总医院神经心理医师、斯伯丁康复医院康复神经心理部主任Joseph Giacino博士表示，“虽然几十年来人们一直在脑创伤康复研究领域投入巨大，但我们在预防及减轻TBI相关障碍方面几乎没有重大改善。虽然我们的研究带来的只是初步结果，但其表明DBS有可能改善慢性恢复期TBI患者的认知功能。”
通讯作者、美国斯坦福大学神经外科及神经科教授、立体定向及功能神经外科主任Jaimie M Henderson博士等人表示，“即使是在研究完成多年后的今天，5名患者仍未取出DBS装置，部分患者还装配了新电池。我们的研究结果表明，CL/DTTm-DBS有潜力为众多msTBI患者带来显著的认知功能和生活质量改善。目前，我们正在计划一项纳入25~50例患者的II期临床试验，旨在优化这种治疗并确认其安全性和疗效，从而更好地了解最适合这种疗法的TBI患者类型。如果II期试验开展顺利，我们将会继续开展更大规模、更具决定性的III期试验。”
三、牛朝诗教授的权威解读
成千上万的msTBI患者遗留有各种认知障碍后遗症，包括难以集中注意力、记忆和决策困难等。即使不少msTBI患者康复后可以独立生活，但认知功能的障碍让他们社交能力显著受损，难以重返校园或工作岗位。
这项创新性研究，探索了DBS疗法改善msTBI认知功能障碍的可能性。该研究首次将DBS设备植入到人类的丘脑中央外侧核当中，该脑区有助于调节患者的意识和认知。结果表明，即使在损伤多年后，TBI继发性功能障碍相关的认知缺陷仍然可以治疗，这为更大规模的DBS技术相关临床试验铺平了道路，也为患者带来了希望。
专家介绍
牛朝诗 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
主任医师，教授，博士生导师，博士后导师
江淮名医，安徽省学术和技术带头人，中国医师最高奖—中国医师奖获得者，国务院政府津贴专家
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经外科（国家临床重点专科）主任、脑肿瘤诊治首席专家、帕金森病治疗知名专家
安徽省脑立体定向神经外科研究所副所长，脑功能与脑疾病安徽省重点实验室主任，安徽省神经系统疾病（神经外科）临床医学研究中心主任，安徽省神经外科质量控制中心主任
中华医学会神经外科分会全国委员及功能神经外科学组副主任委员，世界华人神经外科协会委员以及功能神经外科专业委员会副主任委员，中国神经调控联盟副理事长，中国立体定向神经外科联盟理事长，中国医师协会神经外科医师分会委员，中国研究型医院神经微侵袭专业委员会副主任委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医药教育协会神经外科分会副主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国医师协会神经调控专业委员会常委委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经创伤学分会常委，安徽省医学会神经外科分会副主任委员，安徽省医师协会神经外科学医师分会副主任委员，安徽省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，安徽省微创医学会副理事长
《立体定向和功能性神经外科杂志》总编辑，《中华医学杂志》《中华神经外科杂志》《中华解剖与临床杂志》《国际神经外科神经病学杂志》《中国现代神经疾病杂志》《临床神经外科杂志》等编委
主持国家自然科学基金项目3项，科技部科技创新专项子课题1项，中央引导地方科技创新项目2项，省部级科研项目10余项
荣获中华医学科技奖一等奖1项，安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术奖二等奖2项、三等奖3项
联合主编《立体定向和功能性神经外科学》《临床解剖学·头颈部分册》等；参编《立体定向神经外科手术学》《实用立体定向及功能神经外科学》《脑膜瘤》《现代功能神经外科学》等专著
专业特长：
擅长对帕金森病的立体定向手术治疗和脑起博器治疗以及特发性震颤、各种肌张力障碍）微创手术治疗，以及各种颅内肿瘤（胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤等）、脊髓肿瘤、三叉神经痛、面肌痉挛等疾病的诊治和微创外科手术
尤其近年来，利用各种神经调控技术治疗各种疑难复查神经功能性疾病，临床治疗效果好。脑深部电刺激技术（脑起搏器）治疗帕金森病、特发性震颤以及肌张力障碍（书写痉挛、睑痉挛、梅杰综合征、扭转痉挛、痉挛性斜颈、难治性疼痛、抽动秽语症、舞蹈病，等）处于国内领先水平
2022年10月10日开展国际上首例可充电可远程3.0T MRI兼容的DBS系统治疗帕金森病，至目前开展病例数达140余例，全国最多
2023年7月4日，完成了全球首例“蓝牙可感知、可充电、可远程程控的3.0T磁共振兼容脑起博器”植入手术治疗帕金森病，取得很好治疗效果
带领团队在国内较早开展脊髓电刺激技术（SCS）治疗各种顽固性疼痛（臂丛神经损伤后疼痛、残肢痛、幻肢痛、丘脑痛、腰背部手术后疼痛综合征、腰腿痛等）、脑深部电刺激（DBS）及脊髓刺激（SCS）治疗慢性意识障碍（昏迷病人），多种综合治疗方法昏迷促醒
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
