《Neurochirurgie》杂志 2024 年1月 10日在线发表土耳其Bezmialem Vakif University Medical School的Mustafa Aziz Hatiboglu , Kerime Akdur , Ayten Sakarcan , 等撰写的《复发性胶质母细胞瘤患者在接受伽玛刀大分割放射外科治疗后的有前途的预后。Promising outcome of patients with recurrent glioblastoma after Gamma Knife-based hypofractionated radiotherapy》（doi: 10.1016/j.neuchi.2024.101532.）。

背景:

尚不清楚伽玛刀放射外科(GKRS)在复发性胶质母细胞瘤中的作用。本研究的目的是评估GKRS在一组复发性胶质母细胞瘤患者中的作用，重点是生存和安全性。

胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，尽管标准的根治性治疗包括最大限度的手术切除和放化疗，但其生存率很低。复发被广泛认为是不可避免的，几乎100%的患者在诊断后6至10个月出现疾病进展的迹象。此外，复发性胶质母细胞瘤的治疗仍然是曲折和复杂的，中位生存时间不超过6个月。尽管在这些病例中经常考虑显微手术，但可行性仍然是关键因素，如局部浸润程度、患者的表现状态、神经功能和潜在的合并症。长期的全身治疗很少有效，而且往往与毒性有关;事实上，只有抗VEGF单克隆抗体Bevaczumab被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于复发性疾病。也提出了利用单次立体定向放射外科(SRS)、重复常规分割放疗和大分割立体定向放疗(HSRT)的再程照射计划;然而直到今天，在这个问题上还没有明确的共识。对正常脑组织的毒性是剂量-体积依赖性的，似乎是再程放射治疗的主要限制因素。在这种情况下，与传统放射治疗相比，SRS有助于更准确地向靶标提供高剂量，同时在正常脑组织中快速下降剂量。尽管如此，SRS治疗也意味着对病变周围健康组织的附带细胞毒性作用;因此，其使用主要局限于小尺寸的病变。另外，多项研究证实，HSRT已被证明可以克服这一问题;这可能是由于一系列与免疫系统密切相互作用的放射生物学事件，而不一定在SRS上看到。可以在文献中找到强调在不同分割治疗装置(SRS或HSRT)中伽玛刀放射外科(GKRS)的益处的大量证据；然而，关于GKRS治疗复发性胶质母细胞瘤的研究仍然很少。到目前为止，尚无对于使用SRS治疗或其他放射治疗方案治疗复发性胶质母细胞瘤的共识。为了补充现有数据，我们研究了基于GKRS的SRS和HSRT对复发性胶质母细胞瘤患者群体的影响;全面分析了总生存期(OS)、局部无进展生存期(LPFS)和安全性。

方法:

纳入2014年9月至2019年4月期间因复发性胶质母细胞瘤而接受GKRS治疗的患者。记录并分析相关临床和放射外科资料，包括GKRS相关并发症。全面评估了总生存期(OS)、局部无进展生存期(LPFS)和预后因素。

病人

我们回顾性分析了2014年9月至2019年4月期间接受GKRS治疗的复发性胶质母细胞瘤患者(土耳其伊斯坦布尔Bezmialem Vakif大学医院)。所有患者最初接受显微外科手术切除，然后进行常规分割放射治疗(30次60 Gy)，同时伴有和辅助环替莫唑胺化疗。在标准治疗后出现复发的患者通过多学科审查考虑为GKRS治疗。通过组织病理学分析、磁共振成像(MRI)、磁共振波谱(MR)和灌注或后者的结合证实复发。本研究已获机构伦理审查委员会批准(伦理号:24/452)。回顾性分析患者的临床病史、神经系统状况、手术、组织病理学、神经影像学表现、并发症、复发和死亡。

放射外科治疗

对于复发性胶质母细胞瘤患者的治疗没有标准的护理。由于这一阶段疾病的复杂性和侵袭性，定制通常被认为是必要的。神经外科选择包括手术切除和放射外科。手术的条件是i)局部复发，未弥漫性浸润到大脑，ii)位于手术可及的位置，iii)表现稳定。然而，组织学固有的浸润性往往阻碍了安全切除;在这种情况下，可以通过多学科评估来考虑和批准SRS和HSRT治疗。在伊斯坦布尔Bezmialem Vakif大学医院使用(瑞典Stockholm, Elekta)Leksell 4C型伽玛刀进行放射外科治疗。无论治疗方案(SRS或HSRT)如何，在局部麻醉下通过安装Leksell G型框架实现最佳的颅骨固定。HSRT患者在治疗期间根据分割次数住院时间为3天或5天。SRS治疗在标准门诊环境中进行(不住院)。在整个治疗过程中，所有患者对框架都有良好的耐受性。治疗计划成像(治疗当天获得)包括加和不加钆剂的T1加权图像，以及T2加权自旋回波图像(分别为1mm和2mm的层厚)。按照我们的方案设计治疗方案:i) <10毫升:单次分割(10 Gy- 18 Gy)， ii) 10-25毫升:33 Gy3次分割，iii) 25-50毫升:30 Gy3次分割，iv) 50-75毫升:27 Gy3次分割，v) >75cc: 24Gy，3次分割。其他因素，如病灶周围水肿、位置和运动状态也被考虑在内。其他因素，如病灶周围水肿、位置和运动状态也被考虑在内。例如，当病变位于视觉装置或脑干等关键部位附近时，HSRT首选5次分割(5 Gy/fr - 6 Gy/fr)。靶区定义为T1加权图像上的对比增强区域，包括T2高信号变化，但不影响患者在大体积和危及器官方面的安全。值得注意的是，没有关于T2纳入的指南-靶标勾划的改变。因此，只要不危及患者安全，所有肿瘤周围的T2变化都包括在内。只要不涉及脑干、视神经通路和运动皮质等关键区域，肿瘤周围的T2变化就包括在内。所有患者均接受基于GKRS的SRS(单次分割)或HFSRT(3 - 5次分割)治疗。

化疗

我们建议患者使用化疗来加强肿瘤的控制。由于该研究的回顾性性质以及患者在GKRS治疗后转诊到内科肿瘤学，我们无法控制药物的选择或时间。此外，我们大多数病例在GKRS治疗后接受贝伐单抗治疗。患者通常在GKRS治疗后10至14天开始使用贝伐单抗，剂量为10mg /kg，每2周接受一次治疗，直到肿瘤进展、出现药物相关并发症或患者死亡。

随访

接受GKRS治疗的患者在随访期间每1至3个月或根据临床指示进行常规临床访问和MRI评估。 McDonald标准被用来评估治疗反应。简而言之，我们可以将放射反应总结为:i)部分反应:所有可测量的增强病变减少50%或更多;ii)完全缓解:所有强化疾病消失;iii)病情稳定:肿瘤大小未发生变化;iv)进展:强化病变增加25%或以上。当无法从肿瘤进展中区分放射相关变化时，进行MR灌注和波谱分析。通过随访MRI评估局部肿瘤控制情况。头痛、恶心/呕吐、癫痫、认知能力下降、新的或恶化的神经功能障碍等症状被认为是GKRS相关并发症的临床体征;同样，序列扫描发现的脑水肿、出血和坏死也被视为ARE的影像学证据。GKRS治疗后类固醇治疗也被注意到。

结果测量

OS时间、局部无进展生存期(LPFS)和GKRS相关并发症是研究的终点。OS定义为从GKRS治疗到最后一次临床随访的生存时间或死亡日期(以月为单位);同时，LPFS被定义为从GKRS时间到最后一次随访MRI(以月为单位)的局部肿瘤控制。评估这些因素对生存、局部肿瘤控制和并发症风险的影响:患者的年龄和性别、Karnofsky一般表现状态评分(KPS)、异酸脱氢酶(IDH)状态、肿瘤体积、治疗计划数据(处方剂量、最大剂量、肿瘤受照剂量的50%、分割次数)、使用GKRS伴化疗以，以及手术和GKRS之间的时间间隔。

结果:

共分析53例患者，其中女性24例，男性29例。中位年龄为50岁(范围19-78岁)。中位GKRS治疗体积为35.01 cm3(范围2.38 -115.57 cm3)。20例(38%)患者接受单次GKRS治疗，33例(62%)患者接受基于GKRS的大分割立体定向放疗(HSRT)治疗。单次分割GKRS、3次分割HSRT和5次分割HSRT的处方剂量中位数分别为16 Gy(范围10- 20 Gy)、27 Gy(范围18-33 Gy)和25 Gy(范围25 - 30 Gy)。GKRS后的中位LPFS和OS时间分别为8.1个月和11.4个月。HSRT和贝伐单抗与改善的LPFS相关，而单独HSRT与较长的OS相关。

病人的特点

我们分析了在研究期间接受GKRS治疗复发性胶质母细胞瘤的53例患者。所有患者在初次手术时均经组织学诊断为胶质母细胞瘤，并接受常规放射治疗，剂量为60 Gy，同时辅助替莫唑胺化疗。患者只接受立体定向活检和未接受适形放射治疗的患者被排除在研究之外。其中女性24例(45%)，男性29例(55%)。GKRS时患者的中位年龄为50岁(范围19-78岁)。患者特征见表1。

GKRS治疗

中位放疗体积为35.01 cm3(范围2.38 ~ 115.57 cm3)。中位数为3次(范围，1和5)，20例(38%)患者接受单次GKRS治疗，33例(62%)患者接受HSRT治疗。后一组计划连续照射，间隔24小时。单次分割GKRS、3次分割HSRT和5次分割HSRT的处方剂量中位数分别为16 Gy(范围10-20 Gy)、27 Gy(范围18-33 Gy)和25 Gy(范围25-30 Gy)。值得注意的是，我们的剂量计划策略在研究期间不断发展。根据最初的机构经验，我们在第一阶段提供了单次分割SRS;然后，我们根据剂量递增研究报告，在27 Gy- 33 Gy的3次放射外科计划中，我们改用HSRT(在可行的情况下)。

临床结果

所有患者在治疗后至少进行了一次随访。GKRS治疗后的中位临床和放射影像学随访时间分别为7.3个月(范围1.2-31.2个月)和6.3个月(范围1.7-31.2个月)。在整个研究期间，19例患者(%36)在GKRS治疗后肿瘤消退明显。6个月和1年的LPFS率分别为49%和20%，GKRS治疗后中位LPFS时间为8.1个月(95% CI 4.96-11.7个月;图1 a)。患者的治疗特点及结局数据见表2。如表3和图1 b - c所示，还研究了与较短LPFS相关的因素。在多变量Cox比例风险分析中，缺乏贝伐单抗(HR, 4.5;95% ci, 2.04-10.07;P<0.001)和单次分割治疗(风险比，3.7;95% CI , 1.71-7.89;P= 0.001)与较短的LPFS相关。16例患者(30%)在随访期间仍然存活。所有患者的死亡均与肿瘤进展有关。我们试图确定与较短生存时间相关的因素。GKRS治疗后的中位生存时间为11.4个月(95% CI 4.88- 12.86个月;图2a)。影响生存时间的各种特征列于表4,Kaplan Meier曲线如图2b和c所示。在多变量Cox比例风险分析中，单次数割GKRS (HR, 2,7;95% ci, 1.41-5.31;P= 0.003)与较短的OS时间相关。在一项验证性分析中，我们调查了长期幸存者(生活时间和时间)之间的特征是否有任何差异。12个月;N = 12)和短期幸存者(存活<5个月;GKRS治疗后n= 7)。然而，没有发现任何因素是延长生存期的重要预测因素。6例患者(12%)出现与GKRS治疗相关的并发症。在这个小患者队列中，2例出现偏瘫(n=2)， 2例脑水肿(n=2)， 1例复视(n=1)和1例深静脉血栓形成(n=1)。出现水肿的患者没有表现出任何神经功能缺损的恶化。所有其他并发症均为轻度特征，并在包括类固醇在内的保守治疗下的消退(表5)。我们试图确定与并发症风险相关的因素，然而，没有发现显著的特征。

讨论：

我们在一组复发性胶质母细胞瘤患者中研究了GKRS治疗在局部肿瘤控制和OS方面的作用;因此，我们试图确定与LPFS和OS时间相关的因素。我们发现，切除术和在HSRT中加入贝伐单抗与LPFS时间的显著改善显著相关。此外，还注意到大分割与总生存率之间的密切联系。复发性胶质母细胞瘤患者的治疗具有挑战性，决策应个体化，考虑特定的临床动态和潜在的肿瘤特征，如年龄、神经系统状况/功能状态、合并症、复发性肿瘤的浸润性和手术可及性。如果患者的神经系统状况良好，并且复发肿瘤的安全切除率较高，我们建议重复手术切除。不适合手术切除的患者可以进行临床化疗试验;然而，全身系统疗法的使用可能因国家而异，通常替代当地基于证据的指南和政策;在美国，单克隆抗体贝伐单抗是FDA批准的唯一用于复发性胶质母细胞瘤全身治疗的药物。

目前的资料表明，复发肿瘤可采用不同的照射方式进行再程照射;然而，尚未对再程照射对复发性胶质母细胞瘤的作用达成共识。在这种情况下，直线加速器(LINAC)或基于伽玛刀的单次分割SRS和HSRT是复发性疾病的选择。由于局部控制效果差，且时间较长，很少采用常规再程照射(1.8Gy - 2Gy /分割)。在这种特殊的框架下，考虑到大多数患者的短期预期寿命和/或较差的神经系统表现，采用单次或大分割时间表的各种SRS技术更常被首选，以降低毒性风险，加强局部控制并减少治疗后勤。总的来说，单次分割SRS治疗被认为是复发灶扩大和有限体积的良好选择。Bokstein等报道了47例使用单次分割SRS治疗的高级别胶质瘤患者;作者只治疗小于30mm的病变。处方剂量中位数为18 Gy(范围14-24 Gy)，靶体积中位数为2.2 cc(范围0.2-9.5 cc)。SRS治疗后中位LPFS时间为5.0个月(范围1.0-96.4个月)，中位总生存时间为15.9个月(范围2.3-109.3个月)。然而，胶质母细胞瘤的复发通常表现为广泛和进袭性的浸润模式，最终排除了以单次分割方式给予高剂量辐射的可能性。为了探索一种安全的替代方案来应对这种特殊的突发事件，一些研究报告了使用不同处方剂量和治疗方案的HSRT的良好结果。在这项研究中，我们发现与基于GKRS的单次分割SRS治疗相比，基于GKRS的HSRT提高了总生存时间和LPFS时间。HSRT优于单次分割SRS治疗的结果可能是由于一系列同时发生的放射生物学事件和GKRS治疗计划固有的特征;事实上，GKRS的大分割允许肿瘤瘤床内高剂量的陡峭异质分布。在我们的研究中，HSRT计划是根据每次分割的50%等剂量线上起始剂量为9 Gy的边缘剂量来构建的;随后的计划允许在10 Gy线和肿瘤“中心”相应的最大值(热点)之间(略低于17-18 Gy)的极端瘤内剂量递增。我们相信这种计划允许(i)更一致的血管损伤形式，(ii)增强再氧化的抗肿瘤作用，(iii)增强病变周围的免疫活性，正如之前其他小组所描述的和我们观察到的(未发表的数据)。上述事件背后的机制已经在先前的背景和转移性脑疾病中描述过，并且可以在其他地方找到。

有趣的是，我们的多变量分析显示GKRS联合贝伐单抗与OS之间没有显著关系，值得强调的是，接受贝伐单抗治疗的患者与未接受贝伐单抗治疗的患者之间的生存差异几乎为3个月。事实上，有几份报告表明，贝伐单抗联合SRS治疗复发性胶质母细胞瘤是一种安全有效的治疗方法。此外，这些研究促成了一项前瞻性多中心随机II期试验(RTOG 1205)，以调查贝伐珠单抗联合和不联合HSRT(10次35 Gy)对复发性胶质母细胞瘤患者的影响。在我们的研究中，他们的结果表明，贝伐单抗与HSRT的使用与6个月前LPFS的改善相关，同时证实了使用现代放射技术进行再程照射的安全性;值得注意的是，单独使用贝伐单抗并没有显著的生存获益。与我们的研究相反，同一组建议仅在小体积复发时使用HSRT，特别是在放射治疗后至少6个月以前未照射的区域。同样，Boskstein等建议对小体积复发的高级别胶质瘤进行补救性SRS治疗;然而，与RTOG 1205研究不同的是，作者报告了接受SRS治疗和贝伐单抗治疗的患者比单独接受贝伐单抗治疗的患者生存时间更长(12.6个月对7.3个月，p = 0.012)。在我们的患者组中，治疗时的肿瘤体积数据对总体结果没有显著影响。事实上，与我们的研究结果相似，Marwah等的荟萃分析得出结论，全身治疗和放疗相结合可以改善复发性高级别胶质瘤的OS和PFS;此外，有研究表明，贝伐单抗联合局灶放疗可以预防严重不良反应的发生，包括放射性坏死。在接受复发性胶质母细胞瘤治疗的患者中，Smolenschi等也报告了使用贝伐单抗治疗放射后毒性的可接受率。在ARE方面，尽管几乎一半的病变体积超过30 cm3，但没有报道明显的事件。此外，在我们的队列中，12例(23%)和5例(10%)患者的肿瘤体积分别为50-100 cm3和100 cm3。值得注意的是，肿瘤体积较大的患者对基于GKRS的HSRT耐受良好，没有任何明显的副作用。支持我们的发现，Back等评估了复发性高级别胶质瘤的再程照射效果，这些胶质瘤的最大直径大于5cm，中位总体积为54cm3(范围:2-192cm3)。使用调强放射治疗。他们的中位处方剂量为15次分割，35 Gy。作者报告说，大体积的肿瘤可以安全地接受再程照射治疗。基于上述数据和自身的经验，我们认为GKRS是治疗胶质母细胞瘤复发的安全选择，对于较大的病变，HSRT仍然是首选技术。

据我们所知，尚未见基于GKRS的HSRT治疗大体积胶质母细胞瘤的有效性的报道。此外，文献中比较HSRT与单次分割SRS使用的研究很少。此外，大多数关于大分割再程照射的研究都是在无框架-LINAC技术上进行的。然而，这种方法存在一个主要的缺陷，特别是对于高达15cc的病变:GTV需要有额外的边缘外扩，以避免可能的几何不确定性替代头部运动，从而影响对大脑的整体剂量。头架允许避免边缘外扩，避免不必要的剂量耗散到周围的健康组织。然而，比较SRT递送GKRS与基于LINAC技术(包括射波刀)的效率的可靠研究仍然很少。Huss等对多个具有相邻关键结构的模拟靶点和3例真实临床病例进行了伽玛刀和LINAC治疗方案的比较研究。该小组得出结论，GKRS在靶体积低于15 cm3时产生更陡峭的异质瘤内剂量分布;然而，在体积较大和不规则的情况下，VMAT计划似乎提供了更好的靶标适形性和更低的风险器官剂量，只要临床靶体积/计划靶体积保持额外的边缘外扩最小。由于我们在神经胶质瘤的SRS/HSRT治疗的机构经验仍然局限于伽玛刀技术，因此在该主题上给出的任何意见都可能被认为是偏见。最后，大多数关于GKRS治疗复发性胶质母细胞瘤的研究都是单次进行的;鉴于我们的研究结果，GKRS在复发性胶质母细胞瘤领域的应用有待进一步研究。

我们还研究了IDH状态作为OS和LPFS的预后因素的作用。虽然没有发现IDH突变状态是预后的重要预测因素，但这与医学文献不一致。这可以解释为研究中纳入的患者数量有限，以及这些治疗肿瘤的侵袭性。需要在更大的队列中进一步分析以证实上述结论。

我们的研究有一些局限性:(i)尽管所有相关数据都是以前瞻性的方式收集的，但该研究仍然是回顾性分析。(ii)可能的选择偏差可能损害了研究。(iii)研究中患者人数有限仍然是一个主要限制;因此，我们的结果可能不是结论性的，需要更大队列的前瞻性研究来证实。

结论:

我们的研究结果表明，在一定的情况下，HRST可能会改善LPFS和OS;贝伐单抗加入GKRS与局部控制率增加相关。无重大并发症报道。需要进一步的前瞻性研究来证实我们的发现。

复发性胶质母细胞瘤患者预后差，没有标准的治疗方法。在本研究中，GKRS再程照射被证明是一种合理的、无创的治疗选择，在OS、LPFS和ARE方面具有良好的结果。我们认为基于GKRS的极端HSRT(3 - 5次分割)在安全性、患者预后、和组织（logistics）方面与文献中描述的较长的HSRT计划同样有效。最重要的是，我们的HSRT方案可以被认为是大型复发性胶质母细胞瘤(8cm3或30mm)的治疗选择。鉴于本研究的局限性，有必要对更大的患者群体进行前瞻性研究来证实我们的发现。