2024年01月19日发布 | 153阅读

【中国声音】复旦大学生命科学学院华山医院李继喜团队合作发现细胞程序性坏死调控帕金森病发生的新机制

李继喜

复旦大学生命科学学院/华山医院

张灼华

南华大学

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帕金森病是一种以多巴胺能神经元丧失和α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集为特征的神经系统疾病,但目前缺乏有效治疗手段。复旦大学生命科学学院/华山医院李继喜教授、中南大学湘雅医院/南华大学张灼华教授合作在细胞程序性坏死调控帕金森病(PD)发生的机制方面取得重要进展,发现MLKL缺失可以显著缓解α-突触核蛋白突变导致的帕金森病模型小鼠的神经炎症和运动障碍症状。


12月1日,研究论文以“MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson’s disease”为题,在线发表在国际神经科学领域权威期刊《分子神经退行性疾病》(Molecular Neurodegeneration)杂志上。


[Geng L, Gao W, Saiyin H, Li Y, Zeng Y, Zhang Z, Li X, Liu Z, Gao Q, An P, Jiang N, Yu X, Chen X, Li S, Chen L, Lu B, Li A, Chen G, Shen Y, Zhang H, Tian M, Zhang Z, Li J. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. Mol Neurodegener. 2023 Dec 1;18(1):94. doi: 10.1186/s13024-023-00686-5. PMID: 38041169; PMCID: PMC10693130.]


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研究背景&研究结果

该研究通过构建MLKL基因敲除的SNCA A53T突变体小鼠模型(Tg-Mlkl-/-),评估了MLKL缺乏对帕金森病性状进展的影响。结果发现,与经典的A53T转基因PD模型小鼠相比,Tg-Mlkl-/-小鼠的运动症状显著改善,α-突触核蛋白磷酸化程度明显降低。MLKL缺乏通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化来减轻酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元丢失,并减轻神经炎症。对Tg-Mlkl-/-小鼠的黑质区进行单细胞RNA-seq分析,揭示了独特的细胞类型特异性转录组谱,包括下调表达前列腺素D合酶 (PTGDS),表明小胶质细胞减少和神经元死亡受阻。研究工作对于理解细胞死亡在PD中的作用机制以及探索靶向细胞死亡关键分子的治疗研究具有重要意义。


李继喜课题组长期从事细胞死亡和免疫应答研究,发现细胞死亡通路RIP1/RIP3以及IMD通路蛋白可以形成功能性淀粉样(Amyloid)纤维复合物,解析了坏死小体高分辨率三维结构,并筛选和鉴定到多个细胞死亡动态调控分子。


图1. MLKL缺失缓解帕金森病模型小鼠的神经炎症和运动障碍症状

复旦大学生命科学学院留学生Lu Geng博士和高文青博士为论文共同第一作者,复旦大学李继喜教授和中南大学张灼华教授为论文共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金委和上海市科委优秀学术带头人项目的支持。


李继喜 教授

复旦大学生命科学学院

复旦大学教授(二级)、博士生导师。2000年浙江大学生物科学与技术系本科毕业,2003年获浙江大学生物物理硕士学位,2006年获复旦大学遗传学博士学位。2006-2014年先后在美国加州理工学院(Alexander Varshavsky教授)、康奈尔大学医学院、哈佛大学医学院/波士顿儿童医院(Hao Wu教授)从事博士后研究工作。2014年加入复旦大学生命科学学院,目前任上海市工业菌株工程研究中心副主任,遗传工程国家重点实验室课题组长,复旦大学附属华山医院双聘教授。


科技部国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项(2016)及“病原学与防疫技术体系研究”重点专项(2021)首席科学家;入选上海市优秀学术带头人(2020),国家海外高层次人才计划(2015),上海市‘东方学者’特聘教授(2014)。


共在Cell、Immunity、Nat Commun、PNAS、Mol Neurodegener等国际著名期刊上发表SCI论文85篇,通讯作者33篇,他引4000余次;以第一发明人获授权发明专利12项。近年来以项目负责人身份主持科技部国家重点研发计划(2项)、国家自然科学基金(4项)及上海市科委创新项目在内10余项科研项目。任中国细胞生物学会细胞死亡研究分会常务委员、上海市生物物理学会理事。

张灼华 教授

中南大学生命科学学院

美国加州大学(University of California, San Diego)分子病理学专业博士(Ph.D)。现任中南大学教授、南华大学校长、中国农工民主党湖南省委主委、政协湖南省第十二届委员会副主席。


1999年获得国家自然科学基金杰出青年基金,2001年聘为教育部长江学者特聘教授,2008年入选首批国家级海外高层次人才计划。1999年获教育部首届长江成就奖一等奖(排名第三),2010年获国家自然科学奖二等奖(排名第二),2013年获湖南省自然科学一等奖(排名第一)。学术任职还包括国家重大基础研究计划(973)项目首席科学家,国务院学位委员会第六、七届学科评议组成员,教育部第六、七届科技委生物与医学学部委员,湖南省遗传学会理事长,澳大利亚Flinders大学荣誉教授(Honorary Professor),美国NIH NOMD基金评审委员,Biochimica et Biophysica Acta等国际学术杂志编委。


1998年12月任湖南医科大学医学遗传学国家重点实验室教授,副主任(兼);2003年3月至2006年12月任中南大学医学遗传学国家重点实验室教授,主任(兼);2007年1月至2015年4月任中南大学医学遗传学国家重点实验室主任;2008年9月至2010年11月任中南大学校长助理;2010年12月至2016年5月任中南大学副校长;2016年5月任南华大学校长。张灼华是全国政协第十二届委员会委员,湖南省政协第十、十一届委员会常务委员。2018年1月27日,当选政协湖南省第十二届委员会副主席。

*本文转载自复旦大学新闻网

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