《Cancers (Basel)》杂志 2023年12月27日在线发表美国The Ohio State University Comprehensive Cancer Center,的Rituraj Upadhyay , Brett G Klamer , Haley K Perlow , 等撰写的《65岁以上女性乳腺癌脑转移的立体定向放射外科治疗。Stereotactic Radiosurgery for Women Older than 65 with Breast Cancer Brain Metastases》（doi: 10.3390/cancers16010137.）。

简单的总结

对于≥65岁的老年乳腺癌患者脑转移瘤的最佳处理方法，目前缺乏相关数据。在这项单中心回顾性研究中，我们评估了≥65岁脑转移瘤乳腺癌患者的生存结局和治疗模式，并将其与年轻患者进行了比较。共纳入112例患者。两组治疗相关不良事件相似。尽管与年轻女性相比，老年女性的中位总生存期较差(9.5个月对14.5个月)，但在调整KPS、颅外进展和全身治疗后，生存率相似;颅内PFS、神经性死亡和柔脑膜病在不同年龄组的发生率没有差异。这项研究表明，年龄本身可能不会在治疗选择中发挥独立的作用，对于乳腺癌脑转移的患者的结果和个性化的决策，应该考虑包括进行全面的老年评估。

背景:

乳腺癌是脑转移瘤(BM)的第二大常见原因。尽管老年女性脑转移瘤发病率增加，但关于该年龄组脑转移瘤最佳治疗的数据有限。在这项研究中，我们评估了本院年龄≥65岁的老年乳腺癌患者与年轻患者的生存结局和治疗模式。

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，也是导致脑转移的第二大常见原因。年龄增长是乳腺癌发展的重要危险因素，估计每10万名≥65岁的女性中有403.8例新发患者，而每10万名65岁以下的女性中只有82.2例新发患者。随着筛查和治疗方式的改善，乳腺癌患者的生存率提高，转移性乳腺癌的发生率也有所增加。虽然约5%的女性在诊断时出现脑转移，但15-30%的女性在病程中可发生转移。脑转移患者的预后仍然很差，研究中位生存期为7.5-7.9个月。

全身治疗是转移性乳腺癌患者的标准护理治疗方法。此外，手术和放射治疗在脑转移瘤的治疗中也有重要作用。随着近年来中枢神经系统穿透性靶向治疗的发展，对脑转移瘤的治疗进行多学科的讨论是至关重要的。然而，由于老年人群在临床试验中的代表性不足，老年患者的最佳管理数据有限。考虑到他们的合并症、较差的表现状态和较低的预期生存率，更常使用全脑放疗(WBRT)，这可能对他们的神经认知结果和整体生活质量产生深远的影响。在这项研究中，我们描述了我们的治疗模式，并评估了SRS在≥65岁的老年乳腺癌脑转移患者中的颅内控制和生存结果，与我们医院的年轻患者进行了比较。

方法:

对2015年至2020年接受1- 5次分割立体定向放射外科治疗(SRS)的活检证实的乳腺癌BM患者进行了IRB批准的单中心回顾性评价。主要终点是颅内无进展生存期(PFS)，定义为SRS质量结束至首次中枢神经系统进展日期之间的时间间隔。次要终点是SRS结束时的总生存期(OS)和放射治疗模式。生存率分析采用Kaplan-Meier估计法和Cox比例风险回归法。

病人的选择

经我们的机构伦理审查委员会和数据监测委员会批准，我们确定了2015年1月至2021年12月在我们机构接受立体定向放射外科(SRS)治疗的所有活检证实的乳腺癌和脑转移患者。研究纳入标准包括:(1)经活检证实的乳腺癌的初步诊断;(2)单次或多次分割SRS，定义为每次分割至少5 Gy的剂量，以5次或更少次的分割给量。单独接受WBRT的患者被排除在外。患者根据SRS治疗时的年龄(<65岁和≥65岁)和两组间比较的结果分为两组。

辐射模拟和治疗计划

所有患者都有至少1.5 T的薄层磁共振成像，并在放射外科前在多学科会议上进行讨论。患者在Varian Edge直线加速器(Varian, Palo Alto, CA, USA)上使用非共面体积调强电弧疗法(VMAT)或HyperArc©进行治疗。患者使用Qfix©Encompass热塑性面罩(Qfix, Avondale, PA, USA)模拟仰卧，并在六自由度机器人沙发上进行治疗，每天使用kV锥束CT图像引导，并使用瓦里安光学表面监测系统进行表面引导放射治疗。在SRS治疗2周内获得的融合对比增强MRI图像上绘制总肿瘤体积(GTV)。典型的计划靶体积(PTV)边缘为2mm，但对于靠近脑干和视神经等关键结构的肿瘤，使用较小的边缘为1mm。根据我们的直线放射计划工作流程，如果延迟1周，要么获得新的计划MRI，要么增加1-2 mm的额外PTV外科，以弥补MRI和治疗之间的1-2周。每个病变的体积由医生定义的轮廓确定，并从治疗计划软件中收集。放疗计划采用单等中心多靶点(SIMT)方法，该方法允许使用VMAT同时快速向多个脑转移灶提供局灶治疗。规定的典型辐射剂量取决于分割。选择单次SRS还是分割SRS取决于病变的数目和大小，以及在保持适当的局部控制的同时，考虑全身治疗以尽量减少全身治疗的延迟/中断。对于接受单次分割SRS的患者，典型处方剂量(对PTV的边缘剂量)为:最大尺寸为<2 cm的肿瘤为20 Gy, 2 -3 cm的肿瘤为18 Gy, >3厘米1的肿瘤为5 Gy;。GTV总容积较大的患者采用分割SRS治疗，分割SRS肿瘤分为3次分割或5次分割。此外，如果单次分割SRS计划不能满足V12 <8 - 10cc，的正常脑剂量限制;我们考虑分割SRS。对PTV的边缘剂量为3次分割24 Gy(优选)或5次分割25 Gy，同时对3次分割或5次分割SRS的整合推量分别为27 Gy或30 Gy。对于脑干或视觉等重要功能区，剂量减少。除非使用重复SRS治疗相同的病变，否则对先前的放疗不进行剂量校正。

随访

每隔2-3个月对SRS治疗后患者进行MRI脑对比增强随访，包括灌注MRI。如果诊断出局部或远处治疗失败，则根据患者的病情和临床表现状况，对患者进行手术切除、额外SRS或WBRT的挽救性治疗。最后一次门诊就诊、影像或接触日期用于筛选分析时存活的患者。提取每个疗程的患者水平和肿瘤水平数据。如果患者接受了多个疗程的SRS治疗，则将所有疗程分别纳入。生存结果根据第一疗程的SRS治疗进行评估。还收集了剂量学数据，包括GTV和PTV体积。收集的随访数据包括局部治疗失败、颅内进展、柔脑膜失效、生存、补救性WBRT、补救性WBRT时间、放射性坏死(RN)和发展为RN的时间。局部肿瘤控制的评估采用神经肿瘤脑转移指南(RANO-BM)的反应评估。需要进一步放疗的新病灶被归类为颅内进展。局部治疗失败的病灶单独分类。通过外科病理或MRI灌注扩散诊断RN，并使用国家癌症研究所CTCAE 5.0版分级(1级:无症状，2级:中度症状，需要使用皮质类固醇;3级:症状严重，需要医疗干预;4级:危及生命;紧急干预;5级:死亡)。其他不良事件也采用CTCAE 5.0分级。认知结果使用NIH患者报告结果测量信息系统(PROMIS)-8短格式评分，使用神经疾病生活质量(neuroqol)测量系统的认知功能工具包进行客观评估。从电子病历(EMR)中提取随访细节，并回顾个体MRI图像，以确定哪些治疗转移灶与RN或局部进展相关。还收集了有关全身治疗的数据，包括细胞毒性化疗、免疫治疗(任何免疫检查点抑制剂)和/或口服靶向治疗。

特定的靶标/端点

我们的主要终点是颅内无进展生存期(PFS)，定义为SRS结束至首次中枢神经系统进展日期之间的时间间隔。次要终点是SRS结束时的总生存期(OS)和无补救性WBRT。

结果:

共纳入112例转移性乳腺癌伴脑转移患者，其中年龄≥65岁24例，年龄≥65岁88例。放射外科治疗时的中位年龄为72岁(65-84岁)，而年轻患者为52岁(31-64岁)。老年妇女患ER/PR阳性疾病的人数显著增加(75%对49%，p = 0.036)，而年轻患者更经常出现三阴性(32%对12%，p = 0.074)和HER2阳性(42%对29%，p = 0.3)。两组治疗相关不良事件相似。总体而言，14.3%的患者有任何级别的放射性坏死(RN)(老年人对年轻人:8.3%对16%，p = 0.5)，而5.4%的患者有3级或更高级别的RN（放射外科）(0%对6.8%，p = 0.7)。与年轻患者相比，老年患者RT后的中位OS较差(9.5个月vs 14.5个月，p = 0.037)，而两组患者RT后的颅内PFS相似(9.7个月vs 7.1个月，p = 0.580)。单因素分析显示，年龄≥65岁(危险风险，HR = 1.70, p = 0.048)、KPS≤80 (HR = 2.24, p <0.001)， HER2阳性疾病(HR = 0.46, p<0.001)，孤立的中枢神经系统转移性疾病(HR = 0.29, p <0.001)， RT (HR = 1.06, p = 0.028)和分割SRS (HR = 0.53, p = 0.013)治疗的脑转移瘤数目。在多变量分析中，KPS≤80,HER2阴性和多的脑转移瘤数目预示着较差的生存，而在调整其他变量后，年龄不是OS的显著因素。单因素和多因素分析显示，SRS后接受全身治疗的患者OS显著改善(HR = 0.32, p <0.001)。脑转移治疗的数量是预测PFS恶化的唯一因素(HR = 1.06, p = 0.041)，这意味着每增加一个转移瘤治疗，进展的附加风险为6%。

2015年1月至2021年12月共纳入112例脑转移性乳腺癌患者，其中年龄≥65岁24例，年龄≥65岁88例。他们分别接受了43个和143个疗程的基于Linac的SRS，平均有4.3个脑病变(范围1-22)。表1详细描述了患者的特征。放疗时的中位年龄为72岁(65-84岁)，而年轻患者为52岁(31-64岁)。年龄≥65岁的老年妇女中位总GTV体积为5.7 cm3(范围0.1-226.7,IQR 1.1-29.2)。老年ER/PR阳性患者的数量显著增加(75%对49%，p = 0.036)，而年轻患者更频繁出现三阴性(32%对12%，p = 0.074)和HER2阳性(42%对29%，p = 0.3)。有趣的是，在40例接受脑转移瘤手术的患者中，与乳腺活检标本相比，7例(15.6%)患者的受体状态发生了变化(年轻患者为16.2%，老年患者为12.5%)。最常见的趋势是ER阳性丧失(n = 3)，其次是ER/PR阳性增加(n = 2)和HER2阳性增加(n = 2)。老年和年轻患者从乳腺癌诊断到发生脑转移瘤的中位时间也有显著差异(7年vs. 4年，p = 0.013);孤立性中枢系统低转移性疾病患者比例(0% vs. 17%， p = 0.038);颅内外疾病的存在(100% vs 80%， p = 0.012)。两个年龄组在种族、Karnofsky一般表现评分(KPS)、治疗的脑病变数目、先前接受WBRT的患者数量、手术和SRS后的全身治疗(包括化疗、靶向治疗和内分泌治疗)方面没有显著差异(表1)。

两组治疗相关不良事件相似。总体而言，14.3%的患者有任何级别的RN(老年vs年轻:8.3% vs 16%， p = 0.5)，而5.4%的患者有3级或更高级别的RN (0% vs 6.8%， p = 0.7)。允诺8评分可用于有限数量的患者(n = 5)。基线，3个月和6个月的平均评分分别为38,37.3和35(最多40)。当可用时，所有老年患者的连续PROMIS评分都是稳定的(n = 3)。表2描述了失败的模式和生存结果。≥65岁的老年患者放疗后的中位OS较年轻患者差(9.5个月vs 14.5个月，p = 0.037)，而两组患者放疗后的颅内PFS相似(9.7个月vs 7.1个月，p = 0.580)。图1和图2分别显示了所有患者的OS和PFS对应的Kaplan-Meier曲线，并按年龄、全身治疗和KPS进行了分层。两组患者1年无神经性死亡和柔脑膜病(LMD)发生率相似(分别为83.3%比87%，p = 0.780和87.6%比73.3%，p = 0.627)。

表3描述了OS的单变量和多变量关系。单因素分析中，年龄≥65岁(危险风险，HR = 1.70, p = 0.048)、KPS≤80 (HR = 2.24, p <0.001)， HER2阳性疾病(HR = 0.46, p <0.001)，分离的中枢神经系统转移性疾病(HR = 0.29, p <0.001)， RT (HR = 1.06, p = 0.028)和分级SRS (HR = 0.53, p = 0.013)治疗的脑转移瘤数。在多变量分析中，KPS≤80、HER2阴性和较高的脑转移数继续预示较差的生存，而在调整KPS、激素受体状态、颅外进展和全身治疗后，年龄不是OS的显著因素。单因素和多因素分析显示，SRS后接受全身治疗的患者OS显著改善(HR = 0.32, p<0.001)。孤立的中枢神经系统转移未包括在多变量分析中，因为事件数量少。具体而言，根据受体状态，HER2阳性疾病患者的中位OS显著高于HER2阴性患者(24.1个月vs 8.9个月，p<0.001)。ER阳性(12.4个月比14.6个月，p = 0.116)或三阴性亚型(8.9个月比14.6个月，p = 0.167)差异无统计学意义。

在影响颅内PFS的单因素和多因素分析中，脑转移瘤的数目是预测PFS恶化的唯一因素(HR = 1.06, p = 0.041)，意味着每增加一个转移治疗，进展的相对风险增加6%。表4描述了PFS的单变量和多变量关系。

讨论：

我们的研究是对接受SRS质量的老年乳腺癌脑转移妇女进行的最大规模分析之一。我们的研究结果表明，SRS质量对老年乳腺癌患者是安全的，3级或更高不良事件发生率低，颅内PFS与年轻患者相似。尽管老年妇女的OS比年轻妇女的差，但在调整KPS、颅外进展和全身治疗后，这种差异被消除了。这表明，年龄本身可能不会在治疗选择中发挥独立作用，应对乳腺癌脑转移患者的预后和包括其他临床因素在内的个性化决策予以考虑。

老年乳腺癌脑转移的特点

我们的患者群体平衡良好，患者肿瘤特征符合老年和年轻人群的预期差异。众所周知，年龄较大的乳腺癌患者ER/PR阳性较高，年龄较小的乳腺癌患者多为三阴性，这在我们的队列患者中也有所体现。大约一半的乳腺癌脑转移发生在HER2阳性患者，其次是三阴性患者，然后是激素受体(ER或PR)阳性患者。有趣的是，与年轻患者相比，老年患者从初次诊断到发生脑转移的中位时间更长。这很可能是由于老年妇女ER+/PR+的发生率增加。既往研究表明，HER2阳性和三阴性乳腺癌从诊断到脑转移的中位时间明显短于Luminal A和B型乳腺癌。

年龄较小(<65岁)的患者中仅发生中枢神经系统转移的比例明显高于年龄较大的患者。这导致进行SRS质量时，老年人群中颅外疾病患者的比例明显高于年轻人群的。这些结果与我们未发表的数据一致，这些数据显示仅中枢神经系统转移主要发生在年轻的HER2阳性或三阴性乳腺癌患者中。我们所有患有中枢神经系统转移性疾病的患者都患有HER2阳性乳腺癌。

我们还观察了脑转移灶切除术患者(n = 40)脑转移灶受体状态的变化，并将其与最初的乳腺活检标本进行比较。已有研究表明，复发时的受体亚型可能与最初的诊断不一致。先前的研究集中在原发肿瘤与异时性颅外转移之间受体状态的比较，报道ER、PR和HER2的受体不一致率分别为10-56%、25-49%和3-16%，而脑转移的不一致率高达40%。在一项荟萃分析中，在乳腺癌脑转移中发现的最常见的受体转换是ER丢失(11%)，PR丢失(15%)和HER2获得(9.0%)。有趣的是，我们观察到在40名接受脑转移手术的患者中，受体状态发生了15.6%的变化。我们较低的发生率可能是由年龄较大的患者队列来解释的，因为年轻患者的不一致性略高(16.2%)，而年龄较大的患者为12.5%，尽管考虑到我们队列中接受手术的患者数量有限，很难得出任何确切的结论。目前美国临床肿瘤学会的指南建议在可行的情况下进行组织诊断，特别是对于先前接受过多种全身治疗的患者。

生存的结果

我们的研究结果与其他描述老年乳腺癌脑转移患者预后的研究结果相似。正如预期的那样，根据一项针对多发性脑转移患者SRS的前瞻性研究的事后亚组分析，≥65岁的老年患者的OS结果比65岁的成年人更差(中位OS为10.3个月对14.3个月)。有限的研究报道了仅在乳腺癌患者，特别是老年人群中使用SRS的结果。Shen等人报道了140例开颅患者的预后，并报道了脑转移诊断后的中位生存期为14.1个月。他们的中位年龄为53岁，年轻、孤立性脑病变和HER2阳性是延长生存期的重要预测因素。我们观察到类似的结果，年轻患者的中位OS为14.5个月，≥65岁患者的中位OS为9.5个月。在多变量分析中，我们注意到KPS>80, HER2阳性和较低的脑转移瘤数目预示着更长的生存期，而在调整KPS、激素受体状态、颅外进展和全身治疗后，年龄不是一个显著因素。已知分子亚型可预测脑转移瘤的生存和治疗反应。先前有研究表明，虽然ER+管内A型乳腺癌复发后的中位生存期最长，但当计算脑转移瘤诊断日期时，管内A型和三阴性乳腺癌的生存期比HER2阳性乳腺癌短。我们从SRS的日期计算OS，因此基于分子亚型观察到类似的结果。这可能部分归因于近期开发的多种HER2定向全身疗法，包括曲妥珠单抗、TDM-1、图卡替尼和德喜曲妥珠单抗[trastuzumab, TDM-1, Tucatinib, and Enhertu]。

我们观察到，孤立的仅中枢神经系统转移患者的OS改善，这支持了寡转移性疾病患者预后更好的假设。先前规模较小的研究报道，单发转移患者的中位生存期明显长于多发病变患者。我们的研究中这些患者太少，无法证实这一发现。

有趣的是，我们观察到，与单次分割SRS相比，使用分割SRS质量可以改善OS。分割SRS利用了脑转移瘤与周围正常脑组织之间的基本放射生物学差异，这在理论上表明分割SRS可以优化局部控制，同时避免RN风险增加。多项研究评估并比较了单次分割SRS和fSRS的结果，发现局部对照或坏死无显著差异，或坏死风险略低。Minniti等仅纳入了脑转移瘤>2.0 cm的患者，并报道了在脑转移瘤>2 cm的患者中，分割SRS比单次分割SRS有较高的局部控制率(91% vs. 77%)。尽管总体结果存在争议，但结果表明，使用分割SRS治疗具有很强的理论基础，特别是在治疗较大病变和术后瘤腔时。

辐射毒性

我们观察到任何RN的风险<15%，显著3级或更高级别RN的风险为~5%。这与历史结果相比是有利的。有一些建议认为老年患者可能有较高的RN风险，但我们没有观察到年轻和老年人群之间RN发生率的显著差异。在最近的一项回顾性研究中，对119例70岁高龄的实体恶性肿瘤(包括乳腺癌)脑转移瘤患者进行了SRS或WBRT治疗，结果显示，70 - 79岁的老年人和≥80岁的高龄老年人在急性毒性发生率方面没有显著差异，这表明年龄本身可能不是治疗决策的一个相关点。在这项研究中，与SRS相比，WBRT与任何1至4级毒性(OR 7.5)和2至4级毒性(OR 2.8)的发生率显著升高相关，这不仅包括更高的认知功能障碍发生率，而且WBRT还增加了疲劳、头痛、恶心和呕吐。最近的一项回顾性队列研究评估了使用抗体-药物偶联物和同步SRS治疗的症状性坏死的风险，中位患者年龄为55岁，观察到症状性RN的总24个月累积发生率为8.5%，与我们估计的2+级RN的10.7%相似。

我们还评估了用于客观评估神经认知功能的串行PROMIS8评分。虽然我们认识到有记录的连续PROMIS8评分的患者数目有限，但我们注意到老年患者在SRS治疗后有稳定的评分。随着全身治疗的改善，转移性乳腺癌患者的寿命持续延长，因此患者报告的结果和保持生活质量变得更加重要。脑转移瘤相关症状影响生活质量(疼痛、高级神经功能，如语言、实践、推理和人格、协调和力量)，特别是在老年人群中。此外，WBRT已被证明对认知功能有不利影响，特别是在>60岁的老年患者中。这些结果表明，SRS治疗可能导致老年乳腺癌脑转移患者的神经认知能力下降较少，生活质量更好，使其治疗比例在该患者群体中可能最大。

老年妇女脑转移瘤的多学科治疗

在这项单中心研究中，我们的研究显示老年乳腺癌脑转移瘤患者的治疗模式与我们的年轻队列的相似。在老年患者和年轻患者中，局部治疗如SRS、WBRT和手术切除的比例相似。在既往WBRT率、治疗病灶中位数、放射剂量、补救性WBRT或手术方面没有差异。每位患者的平均SRS疗程数在老年和年轻队列中也相似。

随着近年来中枢神经系统穿透性全身治疗乳腺癌的进展，全身治疗在乳腺癌脑转移瘤的多学科治疗中具有重要意义。最近的研究评估了在HER2阳性患者中使用图卡替尼和曲妥珠单抗德鲁西替康以及在三阴性患者中使用Sacituzumab Govitecan等较新的CNS穿透药物治疗转移性乳腺癌患者的良好效果。上述所有试验的入选标准均未排除老年患者，包括82岁以下的患者。我们的数据显示，老年人和年轻人接受全身治疗的患者数量没有显著差异，SRS后接受全身治疗的患者OS明显改善。

结论:

尽管老年女性的OS比年轻女性的差，但在调整KPS、颅外进展和全身治疗后，OS相似；颅内PFS、神经死亡和LMD在不同年龄组的发生率没有差异。这项研究表明，年龄本身可能不会在治疗选择中发挥独立作用，乳腺癌脑转移患者的预后和包括其他临床因素在内的个性化决策应予以考虑。未来的研究需要评估老年患者的神经认知结果和其他放射治疗的毒性。

我们在此报告SRS治疗≥65岁脑转移瘤的老年妇女的结果。尽管≥65岁的患者的OS比年轻女性差，但在调整KPS、颅外进展和全身治疗后，OS相似；颅内PFS、神经死亡和LMD在不同年龄组的发生率没有差异。这项研究表明，年龄本身可能不会在治疗选择和个性化决策中发挥独立作用，包括其他临床因素是必要的。未来的研究需要评估老年患者的神经认知结果和其他放射治疗的毒性。