本文来源于公众号：徐耀铭说
血小板与血栓形成概述
首先说一下血小板（platelet，PLT)，具有维持血管内皮完整性以及黏附、聚集、释放、促凝和血块收缩等功能。血小板作为血栓形成中的主要细胞，特别是动脉血栓和微血管血栓形成中起着关键作用。血小板粘附作用在血管内皮损伤后裸露的胶原表面，粘附的血小板释出二磷酸腺苷（ADP）和血栓素（TX）A2促使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓；内皮损伤激活内、外源性凝血系统，在血小板小梁之间形成纤维蛋白析出，纤维蛋白网之间网络大量红细胞，形成血栓。
在血栓形成的过程中，首先是血小板黏附于内膜损伤后裸露的胶原表面，被胶原激活后发生肿胀变形，随后释出血小板颗粒，再从颗粒中释放出ADP、血栓素A2、5-HT及血小板第Ⅳ因子等物质，使血流中的血小板不断地在局部黏附，形成血小板小堆，此时血小板的黏附是可逆的，可被血流冲散消失。但随着内源及外源性凝血途径启动，凝血酶原转变为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，后者与受损内膜处基质中的纤维连接蛋白结合，使黏附的血小板堆牢牢固定于受损的血管内膜表面，成为不可逆的血小板血栓，并作为血栓的起始点。
由于血小板血栓的阻碍，血流在其下游形成旋涡，形成新的血小板小堆。如此反复进行，血小板黏附形成不规则梁索状或珊瑚状突起，称为血小板小梁。在血小板小梁间则由网有大量红细胞的纤维蛋白网填充。由血小板黏附小堆形成的血小板血栓是血栓形成的第一步，血栓形成后的发展、形态和组成以及血栓的大小则取决于血栓发生的部位和局部血流状态。
常用抗血小板药物及药理机制
1. 血栓素A2抑制剂
代表药物：阿司匹林
阿司匹林：
阿司匹林通过不可逆地乙酰化血小板环氧化酶（COX）而抑制TXA2的合成，进而发挥抗血小板和抑制血栓生成作用。目前，阿司匹林是动脉粥样硬化性疾病最基础的抗血小板药物，但在应用过程中需注意胃肠道损伤、阿司匹林哮喘、阿司匹林抵抗等问题。是一直以来应用最常用的抗血小板药物。
阿司匹林抗血小板作用启动迅速，达峰时间 1-3小时，口服半衰期15-20分钟。经由肾脏代谢，清除半衰期与剂量相关。肠溶型的阿司匹林不会在酸性的胃肠道环境下溶解，会进入碱性的环境，以尽量减少对胃肠道的刺激，因此，多建议餐前空腹服用。由于阿司匹林不可逆的抑制环氧化酶活性，因此，血小板功能的恢复需要等待血小板的再生，即完全停药后 7～10 天。
代表药物：氯吡格雷、替格瑞洛
P2Y12受体参与完成二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集过程，此过程由P2Y12受体激活开始，血小板激活、分泌、聚集，最终形成稳定的血栓。在该过程中P2Y12受体主要参与ADP释放导致的瀑布效应，在1期凝血中发挥着重要用。P2Y12受体抑制剂是临床上广泛使用的抗血小板药物，主要分为2类——前体药噻吩吡啶类药物及直接作用于P2Y12受体的环戊基三唑嘧啶类药物。
噻吩吡啶类药物
第一代、第二代和第三代噻吩吡啶类药物分别为噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，均是一种前体药，需要通过肝细胞色素P-450（CYP-450）酶在体内转化为抑制血小板聚集的活性代谢物。因噻氯匹定不良反应大，目前临床上已被氯吡格雷替代。
氯吡格雷：
氯吡格雷能有效且不可逆地阻止ADP与血小板P2Y12受体结合，减少ADP结合位点，阻断ADP介导的纤维蛋白原与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，从而抑制血小板的活化和聚集，发挥抗血小板作用。氯吡格雷的起效时间及消除半衰期均较长，达峰时间为1小时，半衰期为7.0-7.5小时，在体内维持7天。其起效时间为2～8 h，由肝脏代谢，半衰期为8 h。血小板正常功能的恢复速度与血小板的更新一致，约7-10 天。避免与相同代谢途径的药物合用，如质子泵抑制剂。
普拉格雷：
普拉格雷为新一代的噻吩吡啶类药物，其活性代谢物与氯吡格雷相比血浆浓度更高、更稳定，对CYP-450酶的依赖性更小，起效更快。抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高。
非噻吩吡啶类药物（环戊基三唑嘧啶类）
替格瑞洛：
是环戊基三唑嘧啶新型药物中的代表药，是第一个可逆口服P2Y12受体拮抗剂。与噻吩吡啶类不同的是，替格瑞洛是一种可直接作用的药物，无需经过肝脏代谢来发挥作用。替格瑞洛起效快（仅需0.5～4 h），半衰期短，能快速、可逆地抑制血小板聚集，其血栓弹力图测定的ADP诱导的血小板抑制率较氯吡格雷明显增高。疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高。替格瑞洛的使用为首剂 180 mg，此后 90 mg，bid，可以鼻饲。如患者漏服，下一次口服正常剂量即可。替格瑞洛换用氯吡格雷时需要口服负荷量。
3. 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂作用在血小板聚集的最后关键途径，是通过阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原的结合过程，抑制血小板聚集及血栓形成，是目前最强的抗血小板药物。此类药物给药途径仅有静脉给药，且多用于短期治疗。临床上常用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽等。
替罗非班：
作为一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，替罗非班可以可逆性阻断血小板的交联及血小板的聚集，在临床中被广泛应用。主要的不良反应之一就是血小板减少症。
阿昔单抗：
抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性不足的特点。
4. 磷酸二酯酶抑制剂
代表药物：双嘧达莫、西洛他唑
磷酸二酯酶抑制剂通过激活血小板腺苷环化酶（cAMP）或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用。
西洛他唑：
西洛他唑可逆地抑制多种化学和物理刺激（ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、凝血酶等）诱导的血小板初期和2期聚集和释放，效果呈剂量相关性。所以，西洛他唑在体内抗栓过程中可以通过较多的途径起作用。其不仅具有抗血小板聚集、保护内皮细胞、促进血管增生等作用，还可预防动脉粥样硬化形成以及血管闭塞，是有效安全的抗血小板药物。临床上部分有胃溃疡病史或是难以耐受阿司匹林引起的胃肠道反应的患者，该药替代阿司匹林。口服吸收好，生物利用度良好。西洛他唑半衰期呈双向性（第一相为2.2小时，第二相为18小时），药物有效浓度可持续24小时，由尿液、粪便排泄。
5. 其他抗血小板药物
代表药物：吲哚布芬、沃拉帕沙、沙格雷酯
吲哚布芬：
是一种可逆性、选择性COX-1抑制剂。
沃拉帕沙：
为新型口服蛋白酶激活受体-1拮抗剂，通过抑制凝血酶诱导血小板的激活和聚集，能快速有效地产生抗血小板作用。
沙格雷酯：
是5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂的代表药物，可以特异性地与5-HT2受体结合，抑制血小板的聚集。
常用抗血小板药物的不良反应
消化道损伤及出血
阿司匹林可直接破坏消化道粘膜；减少前列腺素合成；
P2Y12受体抑制剂阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合；
吲哚布芬和西洛他唑胃肠反应和出血风险低。
颅内出血
阿司匹林明显增加大出血和颅内出血发生率；
替格瑞洛较氯吡格雷增加致命性颅内出血发生率；
西洛他唑效果与阿司匹林相似且安全性更好
其他部位出血
急性冠脉综合征患者，双抗治疗较单药大出血风险明显升高；阿司匹林联合普格瑞洛或氯吡格雷无差异。
缺血性卒中患者，西洛他唑较阿司匹林出血事件发生更少；吲哚布芬单药治疗动脉粥样硬化缺血性血管病变未发生大出血事件。
痛风/高尿酸血症
阿司匹林和替格瑞洛均可导致血清尿酸水平升高和痛风。
阿司匹林哮喘
为患者在服用阿司匹林数分钟至两小时内，出现支气管哮喘的症状。避免阿司匹林哮喘最有效的方法就是避免再次应用此类药物。
常用抗血小板药物的抵抗
定义：由于不同患者对同一种抗血小板药物的抗血小板作用反应不同，某些患者在治疗后血小板反应性仍较高，为药物抵抗或抗血小板药物的低反应（血小板功能检测提示血小板活性抑制不足），其发生血栓的风险显著增加；抗血小板药物抵抗的机制较为复杂，与多种因素有关。
氯吡格雷
服用氯吡格雷的冠心病患者、缺血性卒中患者，携带CYP2C19功能缺失等位基因者，不良事件发生率显著增高。
对于确诊冠心病、缺血性卒中等高危缺血患者或预后不良患者，可考虑行基因检测和血小板功能检测。
阿司匹林
1、阿司匹林单药治疗抵抗患者，择期冠脉支架术围手术期发生心肌梗死的风险增加2.9倍；
2、阿司匹林单药治疗发生抵抗将增加卒中的严重程度及脑梗死面积；
替格瑞洛
替格瑞洛可显著抑制氯吡格雷抵抗患者的血小板活性，改善心脑血管疾病预后。
资料整理：徐耀铭
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