《Journal of Neurooncology》 杂志2024 年1月5日在线发表美国明州Rochester的Mayo Clinic的Sukwoo Hong ,Yolanda I Garces , Katharine A Price等撰写的《55例腺样囊性癌单次分割立体定向放射外科治疗结果分析。Treatment outcomes of single-fraction stereotactic radiosurgery for adenoid cystic carcinoma: a case series of 55 patients.》（doi:10.1007/s11060-024-04561-1）。

目的：

分析单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗腺样囊性癌的疗效。

腺样囊性癌(Adenoid cystic carcinoma, ACC)是一种罕见的起源于唾液腺的癌症，与气管和肺部相比，多发生于头颈部。这些肿瘤呈惰性病程，5年总生存率(OS)为68-92%。由于这种惰性的过程，患者通常随访多年。ACC侵袭神经周围是一种典型的组织病理学发现，ACC患者经常出现临床和影像学上神经周围肿瘤扩散的证据。局部晚期ACC的主要治疗方法是手术切除并辅以放疗以改善局部控制。立体定向放射外科手术(SRS)以最小的侵袭性提供精确有效的肿瘤控制，对ACC患者，特别是颅底复发患者非常有用。由于ACC罕见，复发风险高，并且缺乏关于ACC SRS的数据，我们试图探索ACC患者接受SRS治疗的结果。

方法：

对55例66处病变进行回顾性分析。SRS治疗的目的分为确定性、辅助性、补救性和姑息性（definitive, adjuvant, salvage, and palliative）。肿瘤控制被定义为局部(50%等剂量线以内)、边缘(50%等剂量线以外)和远处(头颈部以外的转移)。

这项回顾性研究获得了机构伦理审查委员会(ID: 15-001684)的批准。通过前瞻性数据库发现，1990年1月至2020年12月期间在我们的设施中连续接受SRS治疗的组织学证实的ACC患者。通过电子病历(EMR)回顾性收集患者的人口学、临床和放射影像学资料。只有对患者的第一次SRS治疗被考虑进行分析。SRS由Leksell gamma Knife®(Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden) Model U®(1990-1997)，Model B®(1998-2006)，Perfexion™(2007-2019)和Icon™(2020)型进行。使用的治疗计划系统为Leksell GammaPlan®(Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden)。剂量计划由神经外科医生和放射肿瘤学家根据钆增强磁共振成像(MRI)进行。处方等剂量体积覆盖了所有的靶肿瘤部分，没有添加任何边缘。在大面积切除肿瘤的病例中，SRS被施用于切除瘤腔。在研究期间，我们的SRS技术的本质没有改变。

SRS治疗的目的分为以下四种类型:(1)确定性，SRS用于治愈之前没有手术过的;(2)辅助性，SRS用于治愈之前手术过的;(3)补救性，SRS用于控制肿瘤在之前接受过确定性治疗后复发的;(4)姑息性。部分患者接受外放射治疗(EBRT)。是否加入EBRT由多学科会议决定，考虑既往放疗史、肿瘤体积等。26例患者加入EBRT，中位数为60 Gy(范围，45-70.4)，中位数为30次分割(范围，25-46)。9例患者在添加EBRT之前、12例患者在EBRT期间、4例患者在EBRT之后使用SRS, 1例患者因信息不足而未知。常规影像学随访采用MRI(带对比增强和不带对比增强)或CT(带对比增强)。SRS治疗后，前6个月每3个月进行一次MRI成像随访，之后每6个月至12个月进行一次。对于那些由于某种原因无法使用MRI的患者，我们使用了CT。所有SRS治疗后的肿瘤复发都是根据放射科医生的读数来确定的。肿瘤复发分为以下两种:50%等剂量线以内复发为局部失效，50%等剂量线以外复发为边缘性失效。对于起源于头颈部的ACC，远处失效定义为头颈部以外的任何转移。对于起源于气管/肺部的ACC，在SRS治疗时定义为有远处转移。局部控制根据局部失效定义，局部/边缘控制根据局部或边缘失效定义。放射影像学随访从SRS治疗日期计算至影像学随访结束日期。如果接受SRS治疗的肿瘤没有局部/边缘失效，则使用最新的MRI或CT作为成像随访的最终日期。如果患者添加了EBRT，并且辐射剂量覆盖了先前接受SRS治疗的部位，则记录额外辐射的日期作为成像随访的最终日期。两种OS的计算方法为:(1)SRS治疗日期至临床随访结束日期;(2)ACC诊断日期至临床随访结束日期。如果患者死亡，则以死亡日期作为临床随访的最后日期。

统计分析

考虑到潜在的抽样偏差，所有连续数据都被视为非参数数据，并表示为带范围的中位数。连续变量的比较采用学生t检验、中位数检验、方差分析和Tukey的诚实显著性差异。分类变量的比较采用卡方检验和Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验分析局部控制期、局部/边缘控制期和OS。采用Cox回归计算风险比(HR)来评估变量与肿瘤控制和死亡的相关性。HR报告的置信区间(CI)为95%。在Cox回归中，单因素分析先于多因素分析。在前面的单变量分析中，p<0.10的变量在多变量分析中被考虑。在多变量分析中，设置Kendall 's tau和Spearman 's rho为0.7，以防止多重共线性。使用SPSS 25.0版(IBM Inc.， Armonk, NY, USA)进行分析。p≤0.05认为有统计学意义。

结果：

中位年龄60岁(21 -85岁)，男性占53%。肿瘤来源头颈部占88%，气管/肺占12%。61%为复发性病变。从诊断到SRS的中位间隔为14个月。术前手术占30%。SRS治疗被用作确定性的(30个病灶)、辅助性的(13个)、补救性的(19个)和姑息性的(4个)。39%的SRS被用作外放射治疗(EBRT)的增强剂。26%的患者同时接受化疗。5年、10年和15年局部控制率分别为60%、33%和27%;局部/边缘控制率分别为29%、13%和10%。对于不采用EBRT的SRS治疗的复发性病变，5年局部控制率为14%，局部/边缘控制率为5%。SRS和EBRT治疗复发性病灶，5年局部控制率为100%，局部/边缘控制率为40%。SRS治疗后远期失效率为40%。年龄和SRS治疗前的远处转移是总生存率的负面因素。

55例患者(53%为男性)共发现66个病变(表1)。SRS治疗最常见的目的是确定性的(45%)。中位年龄为60岁(范围21-85岁)。年龄组间差异无统计学意义(p=0.38)。53例(96%)为头颈部唾液腺或鼻窦，2例(4%)为气管/肺。虽然所有55例患者都被病理诊断为ACC，但只有30例患者的组织学成分信息可用，23例患者的标本中发现了实质成分。从最初诊断为ACC到SRS的中位时间间隔为14个月(范围0-394个月)。补救组17例患者中有12例既往行手术加放疗，4例既往行手术治疗，1例既往行放疗。最常见的靶标病变是颅底(52个病变[79%])。在29例(58%)患者中，SRS治疗时周围神经侵袭或周围神经肿瘤扩散是明显的。既往放疗22例(40%)，既往放疗野内失效14例，既往放疗野外失效8例。

表2总结了SRS的治疗方法和结果。19例(35%)患者在SRS前对20个病变进行了手术切除，其中3例患者对3个病变进行了总切除。19例患者中，13例(13个病灶)行辅助SRS, 6例(7个病灶)行补救性SRS。中位肿瘤体积11.1 cm3(范围0.03 - 88.4 cm3)。两组间肿瘤体积差异无统计学意义(p=0.26)。26例患者(47%)对26个病变(40%)进行了额外的EBRT。辅助性组比最终组(p=0.03)和补救性组(p=0.003)更常见额外的EBRT。在两例被诊断为起源于气管/肺的ACC的患者中，患者X的ACC位于气管后壁，距隆突近端约6cm。患者Y左下肺叶ACC，延伸至左上肺叶支气管。患者X有3个转移灶，分别位于右侧顶枕叶、侧脑室右心房和左侧小脑。这三个人都接受确定性的SRS。另一方面，患者Y有5个转移灶;两个在左额叶，两个在左顶叶，一个在右额叶。除左侧顶叶较大的转移瘤外，所有转移瘤均接受确定性的SRS治疗。较大的左顶叶转移灶行手术切除后行辅助SRS治疗。

化疗

17例头颈部ACC患者(17个病变)的所有化疗与EBRT同时进行。化疗方案为顺铂(14例，14个病灶)、卡铂(2例，2个病灶)、卡铂/紫杉醇(1例，1个病灶)。患者从初始诊断起接受化疗(p<0.001)。补助性组的化疗次数少于辅助性组(p=0.003)。同时接受化疗和未接受化疗的患者在年龄、性别、肿瘤来源、手术率或随访时间方面没有差异。在26名接受额外EBRT的患者中，17名(65%)患者同时接受化疗。Kendall 's tau相关系数为0.73 (p<0.001)。

肿瘤控制率及总生存率

33例(60%)患者肿瘤失效。局部失效12例(22%)，中位时间为24个月(范围4-217)。SRS治疗后中位局部控制为217个月(95% CI, 108-326)。SRS治疗后的中位局部/边缘控制为36个月(95% CI, 22-50)。SRS治疗后的中位局部/边缘控制期为同期化疗的107个月(95% CI, 32-182)和未化疗的23个月(95% CI, 14-32) (p=0.007)。未接受EBRT治疗的40个病灶中有15个(38%)发生了边缘失效，26个接受EBRT治疗的病灶中有9个(35%)发生了边缘失效(p=0.81)。55例患者中，10例在SRS治疗前有远处转移，18例在SRS治疗后诊断为远处失效，27例无远处失效。SRS治疗后远期失效率为40%(18/45)。添加EBRT组(11/ 25,44%)与未添加EBRT组(7/ 20,35%)之间差异无统计学意义(p=0.54)。肿瘤控制率和OS见表3。

5年、10年和15年的局部控制率分别为60%、33%和27%。同一区间的局部/边缘控制率分别为29%、13%和10%。在复发性ACC中加入EBRT，在5年的时间里，无论是局部控制率还是局部/边缘控制率都有提高的趋势。从SRS治疗日期起的5年、10年和15年的OS分别为49%、16%和7%。最后一次随访时死亡41例(75%)。自SRS治疗日起的中位OS为51个月(范围0-354)。自ACC诊断之日起的中位OS为93个月(范围5-422)。姑息性SRS后的OS短于最终SRS (p=0.004)、辅助性SRS (p=0.004)和补救性SRS (p<0.001)。

与肿瘤控制和总生存率相关的因素

单因素Cox回归分析未显示任何因素与局部失效显著相关。局部/边际失效的Cox回归分析结果见表4。在单变量分析中，局部/边缘失效与从原始诊断到SRS (p=0.01)、姑息性SRS (p<0.001)和添加EBRT (p=0.02)的间隔时间较长显著相关。多变量Cox回归分析显示，局部/边缘失效与从原始诊断到SRS (p=0.02)和姑息性SRS (p= 0.001)的间隔时间较长显著相关。额外的EBRT没有达到统计学意义(p=0.11)。多因素Cox回归分析显示，年龄(p=0.02)、姑息性SRS (p=0.003)和SRS前远处转移(p=0.004)与较短的生存期相关。

不良副反应

11例患者(20%)出现不良反应。6例患者在颞叶(5例)和顶叶(1例)发生放射性坏死。其中2例手术切除，1例接受激光间质热治疗。3例患者出现眩晕，1例患者出现无症状的一过性肿瘤扩大。

讨论

在这项研究中，我们报道了使用SRS治疗的最大的ACC患者队列。发现从最初诊断到SRSzl 的时间间隔较长与局部/边缘失效。发现年龄较大和SRS治疗前的远处转移与较短的OS相关。在我们的队列中，局部5年控制率为60%。以往报道SRS治疗的局部控制率为87-100%。然而，这些研究样本量较小(1-12例患者)，随访时间较短(中位9-18个月)，且未报告5年时的局部控制率。因此，本研究提供的SRS治疗结果样本量较大，随访时间较长。在Nakamura等和Mori等的报道中，他们使用补救性SRS治疗肿瘤，不需要额外的EBRT。处方的边缘剂量为10-20Gy。Phan等使用辅助SRS治疗、额外EBRT和同时使用顺铂治疗肿瘤。处方的边缘剂量为10Gy。因此，我们的SRS治疗参数与过去的报告相当。需要注意的是，5年的局部/边缘控制率为29%，这意味着许多复发发生在50%等剂量线之外。复发病例用SRS治疗，不加EBRT，5年局部/边缘控制率仅为5%。虽然由于患者数量少，可能没有达到统计学意义，但额外的EBRT可能对治疗复发性ACC很重要。

目前的证据表明，放射治疗的局部控制有获益，而化疗没有实质性的获益。我们的研究与这些发现一致。值得注意的是，一些研究表明了化疗的好处。Ha等报道了同期化疗的有效性。在他们的研究中，10名患者中有8名(80%)获得了完全缓解，8例患者中3例(38%)发生远处转移。在我们的研究中，17例患者中有9例(53%)没有局部/边缘失效，9例患者中有4例(44%)发生远处转移。Hsieh等基于91例患者的队列研究表明，同步化疗倾向于增加局部控制和无痛生存。单因素Cox回归分析显示，ACC起源于气管/肺部和SRS治疗前的远处转移与较短的生存期相关;然而，多变量分析并未显示ACC起源于气管/肺的显著性。这一结果是有意义的，因为起源于气管/肺部的ACC患者在接受SRS治疗时已经转移。早期研究表明，以下因素与更严重的OS相关:年龄较大、视觉改变、受累蝶窦或斜坡、受累颅底、肿瘤分期较高、转移性疾病、手术切缘阳性、组织学分级较高、神经周围受累。我们的研究结果与这些结果部分吻合。

SRS治疗与光子外放疗后结果的比较

先前的研究表明，5年的局部控制率范围很广，从17%到83%，10年的局部控制率在17%到69%之间。这些研究主要使用常规放射治疗(RT)或调强放射治疗(IMRT)，不包括SRS治疗。在我们目前的研究中，所有患者都接受了SRS治疗，无论是单独治疗还是与EBRT联合治疗。因此，直接比较我们的局部控制率与那些早期的研究变得具有挑战性。虽然我们的局部控制率似乎与过去研究报告的比率相当，但我们研究中的局部/边缘控制率明显较低。具体来说，单纯接受SRS治疗的复发性ACC的5年局部控制率和局部/边缘控制率明显较低。当SRS辅助EBRT时，我们实现了5年的局部控制率在88%到100%之间，5年的局部/边缘控制率在40%到58%之间。这表明SRS治疗在ACC治疗中起作用。先前的一项研究支持在关键结构附近使用SRS作为IMRT的增强手段。

有限性

除了所有回顾性研究固有的局限性外，本研究还有一些局限性。首先，患者人数不多。其次，由于EMR中超过一半的患者信息不足，我们没有将分期纳入分析。病理肿瘤3-4期被证明是局部失效的不良预后因素。第三，由于EMR中的信息不足，我们没有将组织病理学信息纳入回归分析。实质成分被证明是一个负面的预测因素。第四，由于患者群体的异质性，一些患者接受了新诊断的ACC治疗，而另一些患者接受了复发的ACC治疗，导致患者接受了异质性的治疗策略，使得结果难以解释。最后，由于回顾性研究的时间跨度超过30年，本研究存在随访偏倚。

结论

SRS治疗的局部肿瘤控制率高，但边缘失效率高。将SRS与额外的EBRT相结合，可以增强局部和局部/边缘肿瘤的控制，特别是在复发患者中。

单次分割SRS治疗为大多数ACC患者提供了局部肿瘤控制，但边缘失效是常见的。特别是在复发性ACC患者中，SRS治疗与EBRT的结合显示出改善局部和局部/边缘肿瘤控制的潜力。