《Journal of Neurooncology》杂志 2024 年1月4日在线发表美国State University of New York at Buffalo的Jeff F Zhang , Bernard Okai , Austin Iovoli ,等撰写的《贝伐单抗和伽玛刀放射外科治疗首次复发的胶质母细胞瘤Bevacizumab and gamma knife radiosurgery for first-recurrence glioblastoma》（doi: 10.1007/s11060-023-04524-y. ）。

简介:

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的中枢神经系统恶性肿瘤。尽管几十年来在外科治疗、放射治疗、化疗和肿瘤治疗领域取得了进展，GBM仍然是一种最终致命的疾病。对于初始治疗失败后复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者，目前尚无明确的治疗标准。

在这项回顾性队列研究中，我们开始研究贝伐单抗和伽玛刀放射外科治疗对首次复发GBM患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的相对影响。

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人最常见的恶性脑癌，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的25-30%。尽管在过去的三十年中各种治疗方式有所发展，但延长生存期的预后仍然很差，各种研究显示，从初始诊断开始，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为6.2-7.5个月和14.6-16.7个月。GBM的标准治疗通常包括最大限度的安全手术切除和放疗，然后用替莫唑胺化疗。其他形式的治疗包括肿瘤治疗剂、卡莫司汀（carmustine）和贝伐单抗也常被用作主要治疗的辅助药物。然而，肿瘤通常在初始治疗后6个月内复发，最常发生在手术瘤腔2厘米内。目前还没有针对复发性GBM的标准治疗方法能够持续改善OS。美国神经外科医师协会和美国神经外科医师协会的联合建议支持再次切除术(II级)、再程照射(III级)和修订（revised）替莫唑胺剂量(III级)。亚硝基源、铂类药物、拓扑异构酶抑制剂、肿瘤治疗电场疗法和病毒疗法的使用不被推荐或证据不足(III级)[The use of nitrosoureas, platinum agents, topoisomerase inhibitors, tumor treating feld therapy, and viral   therapy are either not recommended or have insufcient evidence for recommendation (Level III) ]。在这种情况下，贝伐单抗已被证明可以改善PFS，但目前还没有足够的证据表明贝伐单抗与细胞毒性化疗药物联合使用对PFS或OS有好处(III级)。尽管进行了积极的治疗，rGBM患者在肿瘤复发后的中位PFS估计为9周，中位OS为25周。

我们对2012年至2022年10年间接受rGBM治疗的所有患者进行了单中心回顾性分析。这些首次复发的GBM患者(最初的Stupp方案管理失效)的治疗包括贝伐单抗和/或伽玛刀放射外科治疗。

方法:

我们对2012年至2022年间在Roswell Park综合癌症中心接受贝伐单抗和/或伽玛刀放射手术治疗的所有rGBM患者进行了回顾性研究。我们确定了三个治疗组的平均PFS和OS:仅贝伐单抗、贝伐单抗加伽玛刀和仅伽玛刀。

在机构伦理审查委员会(IRB)批准后，我们对2012年9月1日至2022年4月30日期间在Roswell Park综合癌症中心对接受贝伐单抗和/或伽玛刀放射外科治疗的所有复发性GBM患者进行了回顾性审查。所有GBM的诊断都是通过对活检或手术切除时获得的组织样本进行组织病理学分析得出的，符合世界卫生组织在组织切除时的诊断标准。根据患者是否接受了贝伐单抗单药治疗(“仅BEV”)、伽玛刀单项治疗(“仅GK”)或两者联合治疗(“BEV+GK”)，回顾性地将患者分配到三个治疗组中的一个。如果患者有不完整的记录或治疗后没有可用的磁共振成像(MRI)，正在参加临床试验，未完成Stupp方案治疗，或在诊断或复发时有柔脑膜疾病的证据，则将患者排除在进一步的数据收集和分析之外。由于无法明确计算这些患者的PFS和OS，在数据收集时报告存活的患者也被排除在外。伽玛刀立体定向放射外科(SRS)使用(Elekta Inc)Perfexion型和Icon 型Leksell伽玛刀系统进行。使用导入Leksell Gamma Plan (Version 11.0.2)的预处理MRI进行治疗计划，并根据肿瘤大小和位置为每位患者计算剂量(范围为0-30 Gy，1-5次分割)。为了确定临床或计划的肿瘤体积，在总肿瘤体积上不添加边缘外扩。使用Brainlab (Version 1.6.2.54)和Eclipse External Beam Planning (Varian, Version 15.6)软件程序对治疗前和治疗后的MRI进行人工分割，计算肿瘤体积。使用Microsoft Excel (Microsoft office, Version 16.0.5278.1000)和IBM SPSS Statistics (Version 29.0.0.0)进行数据分析。采用单因素方差分析(ANOVA)、Mann-Whitney、Kruskal-Wallis和卡方检验比较不同治疗组的患者人口学和临床变量。使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型来评估生存结果与治疗组之间的关系，同时考虑潜在的混杂因素:年龄、性别、单灶与多灶病变、复发肿瘤体积、IDH和MGMT状态、术后KPS、贝伐单抗周期数、类固醇使用、手术切除次数和治疗过程中给予患者的其他化疗药物的数量。

结果:

与文献中报道的胶质母细胞瘤患者相比，联合治疗组患者的复发后中位PFS(7.7个月)和中位OS(11.5个月)更长，并且与接受贝伐单抗或伽玛刀单项治疗的患者相比，总PFS (p=0.015)、总OS (p=0.0050)、复发后PFS (p=0.018)和复发后OS (p=0.0082)均有改善。

病人的人口统计

2012年9月1日至2022年4月30日期间，有248名患者在the Roswell Park 综合癌症中心（ the Roswell Park Comprehensive Cancer Center）接受了复发胶母（rGBM）治疗。在这些患者中，153例因以下原因被排除在外:90例患者有不完整的治疗记录，24例患者在数据收集时还活着，17例患者参加了临床试验，15例患者拒绝或无法完成标准的医疗管理，5例患者在诊断时患有弥漫性脑膜疾病，1例患者过去接受过3次以上的开颅手术治疗星形细胞瘤。一名患者在开始治疗GBM之前接受了慢性贝伐单抗治疗低级别胶质瘤。

患者人口统计和肿瘤特征见表1。在纳入我们研究的95例rGBM患者中，19例患者仅接受贝伐单抗(BEV only)治疗，57例患者同时接受贝伐单抗和伽玛刀(BEV + GK)治疗，19例患者仅接受伽玛刀SRS (GK only)治疗。诊断时平均年龄为56.8±11.3岁，两组患者年龄差异无统计学意义(p=0.23)。BEV+GK组的手术切除中位数高于BEV和GK组(2 vs. 1 vs. 1, p=0.012)。BEV Only组和BEV+GK组患者接受的贝伐单抗周期数没有显著差异(BEV Only vs. BEV+GK: 5 vs. 5, p=0.27)，所有治疗组在治疗rGBM期间接受的类固醇使用(p=0.34)和其他化疗药物的数量(p=0.28)也相似。从术后功能到每位患者记录的最后一次KPS，所有患者的KPS中位数下降为20，任何特定治疗组的下降均未显着增加或减少(p=0.79)。

大多数GBMs发生在右半球(n=53, 55.8%)。3例患者左右脑半球均有多灶性病变。56.8% (n=54)的患者出现单灶性病变，43.2% (n=41)的患者出现多灶性病变。大多数病变发生在颞叶(n=41, 43.2%)，其次是额叶(n=33, 34.7%)、顶叶(n=22, 23.2%)和枕叶(n=4, 4.2%)。5个肿瘤累及侧脑室、胼胝体、岛叶皮质、丘脑和脑桥。三个治疗组间GBM部位分布无显著差异。

肿瘤初始和术后平均体积分别为28.8±24.3 cm3和3.2±3.3 cm3。BEV+GK治疗组患者术后、复发率和首次治疗后肿瘤体积的平均值最低(p分别为0.021、0.030和0.024)，但第二次、第三次和最后一次记录的肿瘤体积无显著差异。总共有213个靶病变接受了伽玛刀放射外科治疗。没有患者接受第三次GK治疗，因此仅在BEV组和BEV+GK组之间进行“第三次治疗后肿瘤体积”的差异统计检验。95例患者中仅有71例(74.7%)同时存在IDH和MGMT状态。49例(69.0%)为IDH-野生型，MGMT-未甲基化;16例(22.5%)为IDH -野生型，MGMT-甲基化;4例(5.6%)IDH突变，MGMT未甲基化;2例(2.8%)IDH突变，MGMT -甲基化。在三个治疗组中，这些患者的分布没有显著差异。

单因素和多因素生存结果

我们研究人群的中位PFS和OS分别为14.1个月和17.1个月。BEV+GK组患者的中位PFS (BEV Only vs. BEV+GK vs. GK Only: 11.8 vs. 15.6 vs. 12.0个月，p=0.015)和OS (BEV Only vs. BEV+GK vs. GK Only: 14.3 vs. 18.6 vs. 15.0个月，p=0.0050)在治疗组中最高。与单独治疗组相比，联合治疗组患者的肿瘤复发后PFS和OS也有显著改善(复发后PFS，仅BEV vs BEV + GK vs仅GK: 5.0个月vs 7.7个月vs 4.9个月，p=0.018;复发后OS，单纯BEV vs单纯BEV+GK vs单纯GK: 6.5个月vs 11.5个月vs 7.9个月，p=0.0082)。患者还根据IDH和MGMT状态与治疗组进行分层，在本研究的所有患者中，“IDH- wt, MGMT-甲基化”基因型的PFS和OS最高(PFS: 17.0个月，OS: 21.2个月)。“IDH- wt, MGMT- 未甲基化（unmethylated）”患者按治疗组分层时，PFS或OS无差异，其他IDH/MGMT联合基因型患者由于亚组规模小，无法进行统计分析。这些结果如表2所示。

构建Kaplan-Meier图(图1)来比较三个治疗组复发后PFS和OS的累积生存函数。仅BEV组与BEV+GK组比较，复发后PFS (p=0.002)和OS (p=0.001)差异有统计学意义。

我们对PFS、OS、复发后PFS和复发后OS进行了单因素回归分析，这些回归分析涉及我们的一些研究人口学和临床变量，包括年龄、性别、GBM位置、单灶与多灶病变、IDH和MGMT状态、不同时间点的肿瘤体积、给药、手术切除次数、和KPS(表3)。所有被测试的变量都与疾病进展或患者死亡风险的持续增加或减少无关。然而，患者年龄与早期进展风险显著增加相关(PFS: HR=1.07;p=0.003)和患者死亡(OS: HR=1.05, p=0.009;4个生存指标中的3个复发后OS: HR=1.05, p=0.025)，而手术切除次数越多，进展风险显著降低(PFS: HR=0.44, p=0.002;我们的四个生存指标中有三个的复发后PFS: HR=0.46, p=0.015)和患者死亡(OS: HR=0.40, p<0.001)。

构建Cox多变量回归模型(表4)来比较BEV Only、BEV + GK和GK Only治疗组之间的生存结果，同时控制年龄、性别、单灶与多灶病变、复发肿瘤体积、IDH和MGMT状态、术后KPS、贝伐单抗周期数、类固醇使用、手术切除次数和治疗过程中给予患者的其他化疗药物的数量等组间差异。与单纯BEV组相比，联合治疗组患者在复发后PFS和OS方面均有显著改善(BEV + GK vs.单纯BEV，复发后PFS: HR=0.44, p=0.028;BEV+GK组与仅BEV组，复发后OS: HR=0.32, p=0.004)，但与仅GK组相比没有差异(BEV+GK组与仅GK组，复发后PFS: HR=1.45, p=0.37;BEV + GK vs. GK复发后OS: HR=1.27, p=0.58)。在多变量分析中，与纯BEV组相比，纯GK组在复发后PFS和OS方面也有显著改善(纯BEV vs纯GK，复发后PFS: HR=8.19, p=0.0080;单纯BEV vs单纯GK，复发后OS: HR=5.58, p=0.032)。

讨论：

很少有研究检查贝伐单抗和立体定向放射外科联合使用治疗复发性GBM。由于样本量小，对人口统计学和治疗的可变性控制不足，病例系列显示出有希望但不确定的结果。Morris等最近的一项研究报道，将其结果与其他已发表的研究结果相结合，贝伐单抗联合伽玛刀治疗的rGBM患者的PFS和OS比单独使用伽玛刀治疗的患者有所改善。然而，没有进行正式的荟萃分析来得出这一结论，正如作者所述，研究人群之间存在显著的差异。在我们的研究中，我们通过考虑患者人口统计学、肿瘤特征、手术切除次数、功能评分以及其他同时使用类固醇和化疗药物的组间差异，研究了贝伐单抗和伽玛刀SRS联合或单独治疗是否能提高rGBM的生存率。我们的研究结果显示，与先前文献报道的患者相比，同步接受贝伐单抗和伽玛刀治疗的患者总体和复发后PFS和OS得到改善，并且与单独接受贝伐单抗或伽玛刀治疗的患者相比，生存率更高。

胶质母细胞瘤细胞已被证明能产生高水平的VEGF, VEGF支持血管生成、新生血管和肿瘤生长。除了与较高的复发率和较差的患者预后相关外，VEGF信号水平的升高还促进胶质瘤干细胞的增殖和致瘤特性，而胶质瘤干细胞对化疗和放疗具有高度耐药性。因此，贝伐单抗等抗VEGF药物可纳入GBM的标准治疗方案，以抑制血管生成，减缓肿瘤生长，同时控制肿瘤周围异常血管的发育，增加全身化疗药物的输送。贝伐单抗已被用作抗血管生成药物用于治疗其他形式的癌症，其使用可显著改善晚期结直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和宫颈癌的OS和PFS。另一方面，对贝伐单抗治疗GBM的有效性争议更大，之前的主要III期试验仅显示PFS改善，而对OS没有任何影响。然而，最近的Cochrane综述纳入了11项随机对照试验，研究了抗血管生成药物在治疗新诊断和复发的高级别胶质瘤中的应用，发现当抗血管生成药物与化疗联合使用时，两种疾病组的PFS获益以及OS的适度改善(报告HR=0.92, p=0.05)。

放射治疗控制肿瘤生长的机制是复杂的，但被认为包括自由基的产生，自由基损伤DNA并触发增殖细胞的凋亡信号通路。SRS治疗还会改变肿瘤的微血管系统，导致病变区域毛细血管密度降低和血管狭窄。因此，SRS的疗效部分与构成肿瘤血管的内皮细胞的放射敏感性有关。肿瘤细胞能够通过产生对内皮细胞具有保护和增殖作用的细胞因子而产生辐射抵抗性。特别是，辐射暴露已被证明可以大大增加HIF-1的表达，并下游诱导肿瘤细胞产生VEGF，触发新的肿瘤周围血管的形成，以取代受损和狭窄的血管。因此，从机制上讲，我们认为贝伐单抗与SRS配对将构成一种合乎逻辑的治疗范式。Larson等对2005年至2013年的9项研究进行的荟萃分析发现，辅助伽玛刀放射治疗组rGBM的中位OS(16.7 - 33.3个月)明显较高，其中再切除或贝伐单抗联合伽玛刀治疗组患者的生存获益最大。

贝伐单抗以前被用作放射治疗的辅助手段，通过使受照射区域的弱、高渗透性血管“正常化”来改善脑水肿引起的症状（Bevacizumab has previously been used as an adjunct to radiation treatment in order to ameliorate symptoms caused by cerebral edema through the “normalization” of weak, highly permeable vessels in the irradiated area.）。假设这将允许更高和更好的耐受辐射剂量，这被认为可以改善PFS和OS。我们的研究提供了迄今为止使用这种联合方案治疗rGBM的最大样本人群。与文献报道的其他GBM患者相比，BEV+GK组和GK组患者的PFS和OS均有改善，与联合治疗组相关的生存结果有显著改善。与之前的报道一致，我们还发现仅接受贝伐单抗治疗的患者PFS得到改善，但OS没有改善。

虽然在多变量分析中，GK组的复发后生存结果比BEV组的有显著改善，但我们的人群结果显示，在伽玛刀联合使用贝伐单抗的组中观察到最大的生存获益，正如我们在上面提出的机制。在单变量分析中，患者年龄和手术切除次数对疾病进展和患者死亡有显著影响，但在多变量分析中，当患者人口统计学和临床变量的差异得到控制时，治疗差异导致的复发后PFS和OS的改善在多变量分析中明显稳健。在总体分析中，联合治疗组在术后、复发和首次治疗后时间点的肿瘤体积也明显低于单项治疗组。这些发现反映了先前的研究表明，肿瘤大小的控制确实对患者的总体生存有影响，尽管最终，这些最初观察到的差异随着时间的推移(在第二次治疗后，第三次治疗后和最后记录的肿瘤体积)失去了意义，这表明在伽玛刀治疗后给予贝伐单抗在维持长期生存方面的作用比从切除术中获得的短期益处更突出。

本研究的局限性包括排除患者的比例高，其回顾性的性质可能导致选择偏倚，以及可能与基于体积的数据收集相关的混淆。对比增强被认为是受如皮质类固醇的使用、术后炎症和放射性坏死等因素的影响，以及肿瘤体积的测量也因操作人员的变化而变得复杂，包括肿瘤的非增强部分和手术切除瘤腔的增强强化。开始贝伐单抗治疗后观察到的肿瘤增强减少可能是由于肿瘤周围水肿的控制得到改善，而不是肿瘤实际大小的减少(称为“假性反应”)。关于开始贝伐单抗之前或之后伽玛刀时间的时间偏差也可能混淆我们对肿瘤体积变化的计算，因为贝伐单抗的使用可能通过减少非肿瘤相关的增强来改善伽玛刀计划。分析伽玛刀和贝伐单抗给药的时机及其对生存结果的影响可能需要更大的研究来充分阐明它们的益处。相反，贝伐单抗也可能使先前增强和非增强病变的可视化变得更加困难，从而混淆了基于MRI观察肿瘤进展的PFS测定。然而，这些放射影像学方面的考虑不会影响OS，与文献中报道的其他方案相比，这足以证明使用贝伐单抗和SRS的治疗优势。未来的研究可能受益于纳入一系列神经认知评估，以跟踪患者功能状态随时间的变化趋势，并提供更好的PFS测量。

我们的研究结果表明，使用贝伐单抗和伽玛刀SRS可以提高首次复发GBM患者的生存率。他们进一步建议，对于像GBM这样复杂的疾病，需要联合的、多模式的方法，作者希望本研究有助于未来这种治疗方案的进一步发展。

结论:

本研究表明贝伐单抗联合立体定向放射外科治疗可提高rGBM患者的生存率。

在这项回顾性研究中，与仅接受贝伐单抗或伽玛刀单项治疗的患者相比，复发性胶质母细胞瘤患者联合使用贝伐单抗和伽玛刀可改善无进展和总生存率。我们的研究结果支持先前文献中的研究，即抗血管生成药物与立体定向放射外科的联合治疗方案可以提高复发性疾病患者的生存率，尽管未来需要一项前瞻性随机研究来更明确地解决这个问题。