本文来源于公众号：柚子胖胖
又到了一年一度Lancet Neurology发布年度进展的时刻（doi:10.1016/S1474-4422(23)00457-X），本年度癫痫领域Highlight有哪些呢？
1. 新疗法
第三代抗癫痫药cenobamate（苯巴那酯）于2019年11月经美国FDA 批准上市，主要通过钠离子通道阻断作用和正向调节GABA受体活性起到抗癫痫作用，目前FDA和EMA批准用于局灶性癫痫的治疗。该药最近几年临床研究非常多，去年也热度不减。临床试验提示该药在难治性局灶性癫痫患者的应答率较安慰剂中高达5.4（一般二代或三代抗癫痫药为1.3-3.5），两项真实世界研究提示cenobamate对于超级难治、发作频率高的患者也有效。根据国外临床实践经验，该药副作用很小，主要为头晕和嗜睡。听起来很神的药物，不过尚未进入国内，期待更多的临床证据。
参考文献：
1 Krauss GL, Klein P, Brandt C, et al. Safety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-response trial. Lancet Neurol 2020; 19: 38–48.
2 Chung SS, French JA, Kowalski J, et al. Randomized phase 2 study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology 2020; 94: E2311–22.
3 Sperling MR, Klein P, Aboumatar S, et al. Cenobamate (YKP3089) as adjunctive treatment for uncontrolled focal seizures in a large, phase 3, multicenter, open-label safety study. Epilepsia 2020; 61: 1099–108.
4 Peña-Ceballos J, Moloney PB, Munteanu T, et al. Adjunctive cenobamate in highly active and ultra-refractory focal epilepsy: a “real-world” retrospective study. Epilepsia 2023; 64: 1225–35.5 Villanueva V, Santos-Carrasco D, Cabezudo-García P, et al. Real-world safety and effectiveness of cenobamate in patients with focal onset seizures: outcomes from an expanded access program. Epilepsia Open 2023; 8: 918–29.
不少癫痫患者在全面性强直阵挛发作前会有先兆或成簇发作时，目前的药物（无论是口服、塞肛或舌下含服）均不能阻止本次癫痫的发作，由于其起效时间长均只针对接下去的癫痫发作。French教授等对雾化吸入的阿普唑仑（aerolised alprazolam）进行了随机的II期试验，发现可以3min达到血药浓度峰值，该达峰时间甚至和静脉剂型相似，且在76例患者中66%可有效的终止先兆或成簇发作（安慰剂组40例仅40%有效）。不错的临床问题，临床过程中碰到很多患者都希望在这个“预警期”采取一些措施，如休息、吃自己平时服用的抗癫痫药，但效果均有限。该药的亮点在于雾化吸入，可能是借鉴了哮喘的经验。
参考文献：
French J, Biton V, Dave H, et al. A randomized phase 2b efficacy study in patients with seizure episodes with a predictable pattern using Staccato® alprazolam for rapid seizure termination. Epilepsia 2023; 64: 374–85.
基因突变是癫痫的重要病因，但目前尚没有被FDA批准的用于遗传性癫痫综合征的基因疗法。2023的一项研究提示反义寡核苷酸可能可用于Dravet综合征的治疗，之前的证据主要来自于动物试验，而最近的两项临床试验（MONARCH和ADMIRAL，分别为I期和IIa期）提示11例接受鞘内反义寡核苷酸注射的研究显示，该基因疗法可明显降低癫痫发作频率，还可以改善认知和运动功能。基因疗法，不错的概念，但目前来看更适合用于癫痫综合征（儿科病人居多），不知对于成人更多的局灶性癫痫价值在何方。
参考文献：
1 Han Z, Chen C, Christiansen A, et al. Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome. Sci Transl Med 2020; 12: eaaz6100.
2 Yuan Y, Lopez-Santiago L, Denomme N, et al. ASO restores excitability, GABA signalling and sodium current density in a model of Dravet syndrome. Brain 2023; published online Oct 10. https://doi.org/10.1093/ brain/awad349.
2. 脑网络研究
脑网络改变和癫痫高度相关。Schaper等在347例患者和1126例对照中发现病灶相关癫痫（包括卒中后，肿瘤，外伤，错构瘤和结节性硬化）存在共同的关键网络基础，即包含小脑和基底节的癫痫网络。此外，当刺激丘脑中与小脑和基底节有更多连接的区域时，DBS能够更好的控制癫痫发作。这提示小脑-基底节环路的累及程度也可能可作为神经调控治疗的生物标志物。这篇发表在JAMA Neurology的研究很有意思，针对的是临床非常常见的局灶性癫痫，其次在繁杂的病因中指明了共同的网络基础，并具有很大的临床转化价值，是不错的临床研究案例。那对于不同病因的局灶性癫痫，小脑-基底节环路的作用是否存在病因相关的pattern呢？小脑、基底节又有哪些亚区起到关键作用？
参考文献
Schaper FLWVJ, Nordberg J, Cohen AL, et al. Mapping lesion-related epilepsy to a human brain network. JAMA Neurol 2023; 80: 891–902.
3. 基因和癫痫
约60%的癫痫综合征患者具有遗传性病因。2023年ILAE consortium on complex epilepsies在Nature Genetics上发表了一项重磅研究：基于29944例癫痫患者和52538例正常对照，发现了26个基因风险位点以及29个可能的癫痫基因（其中17个是新基因！）。这些变异可解释40%的遗传性全面性癫痫患者和90%的青少年失神癫痫患者。该研究注定是个高引用，为后续的基因相关研究打下了很好的基础，提供的数据值得好好挖掘和分析。
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参考文献
Stevelink R, Campbell C, Chen S, et al. GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture. Nat Genet 2023; 55: 1471–82.
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