本文来源于公众号：神经病学思辨

偏头痛和中风是两种常见的异质性神经血管疾病，越来越多的证据表明，偏头痛会增加脑血管疾病的总体风险。偏头痛与缺血性卒中、脑白质改变、出血性卒中、心血管事件、外周血管事件的关联，让我们思考可否通过偏头痛与卒中关系的研究入手，降低卒中风险。

偏头痛作为一种功能性疾病, 长期以来临床对其不良预后认识不足。研究发现偏头痛与缺血性卒中相关，尤其与有先兆偏头痛（migraine with aura，MA）关系密切，称之为“偏头痛性脑梗死”（migrainous infarction）或偏头痛性卒中(Migrainous Stroke）。国际头痛学会头痛疾病分类第 3版（ICHD-3）将偏头痛分为5类:①无先兆偏头痛；②有先兆偏头痛；③慢性偏头痛；④偏头痛并发症；⑤很可能的偏头痛。偏头痛性脑梗死属于其中第4类。

偏头痛是缺血性脑血管病的危险因素之一。早年有荟萃分析认为不论有无先兆的偏头痛都会加剧缺血性中风发生的风险；但也有不同观察结果认为无先兆偏头痛与卒中之间的关系目前尚证据不足。因而需要仔 细 评 价临床上MA与脑缺血的共病(comorbidity)问题。

•1、偏头痛和卒中共病：同时患有偏头痛与卒中两种疾病，但卒中的发生与偏头痛的发作却不在同时，而是相隔了一段时间，缺乏充分关联的证据。在防治策略上要求同时但分别进行

•2、具有偏头痛临床特征的卒中：又称卒中症状性偏头痛。无论是在部位上、还是在发病机制上，引发卒中的脑血管病变都与偏头痛发作缺乏经得起推敲的关联，但却在临床症状上极像偏头痛发作。此型患者在临床诊断上最容易被误诊、漏诊，在治疗上应主要针对诱发卒中的病因（如脑血管畸形、动脉瘤等）。

•3、偏头痛诱发性卒中：卒中往往发生在偏头痛单次或频繁发作过程中，而且与临床上推理所得的可能责任血管相吻合。基于这一认识，临床上诊断此型卒中必须具备以下标准：①患者的神经系统体征必须与既往偏头痛发作时的症状相似；②卒中发作必须在偏头痛典型发作的过程中；③必须除外引起卒中的其他可能因素。由于此型患者的卒中与偏头痛存在合理的关联，临床重点应放在偏头痛的防治。

临床观察分析认为脑梗死发生风险与偏头痛发作频率有关，每年发作频率大于12次的患者，脑梗死发生风险是对照组的10倍。偏头痛患者发生缺血性中风的风险是吸烟者的三倍、口服避孕药者的四倍；因此偏头痛患者更应该禁烟，如果需要服用避孕药则应小心权衡利弊。

 卒中对有偏头痛病史的育龄女性似乎“情有独钟”。综合近年来多个大型流行病学调查的结果发现，无先兆的偏头痛患者发生脑卒中的概率是正常人的3倍，有先兆的偏头痛患者则高达6倍，而对于长期服用避孕药，同时又吸烟的年轻女性偏头痛患者，更是升高至14倍。因此，将偏头痛视为卒中的独立危险因素并不为过，这一点对育龄女性偏头痛患者尤应引起重视。研究者认为,偏头痛和孕期血压变化(如血容量和心率增加)之间的相互作用是引起脑卒中的根本原因。妊娠期间患偏头痛的妇女脑卒中风险增加3倍;因此,有偏头痛的孕妇入院后,临床医生应早期识别并帮助他们减少相关的脑血管病危险因素,并积极治疗孕期并发症如先兆子痫。

随着多年以来研究的深入，多数观点认为偏头痛性脑梗死常见于女性MA患者中，尤其在年龄小于45岁、另有研究认为在育龄妇女中偏头痛发生率高达20% ,在35～39岁妇女中,大约1 /3妇女会发生偏头痛。一项对2000～2003年在怀孕期间被诊断为偏头痛的3396例患者研究表明, ≥40岁妇女患偏头痛的机率是20岁以下的2.4倍; 偏头痛妇女发生静脉血栓的风险增加3倍,心脏病风险增加2倍。

•卵圆孔未闭导致偏头痛的机制可能为反常性栓塞，即静脉系统的微栓子等物质绕过肺循环，通过未闭的卵圆孔到达颅内，故而易引起亚临床脑缺血灶

•MIST、 PREMIUM、 PRIMA三项随机对照试验得出结论：PFO 封堵虽不能终止患者偏头痛发作，但可减少频繁发作的先兆和顽固性偏头痛的发作频率，并且不增加房颤风险。因此指南中尚未推荐卵圆孔封堵术作为偏头痛的治疗方法。尽管如此，但对于频繁发作的先兆和顽固性偏头痛，在对患者仔细评估后，卵圆孔封堵术仍可作为治疗方案的选择之一。

• Anzola等调查了未加选择的偏头痛人群中卵圆孔未闭PFO的流行情况，认为PFO与MA有关,而与无先兆偏头痛MO无关，MA患者卒中危险增高可能因PFO逆行性脑栓塞所致。

      大部分脑梗死发生在两次头痛发作之间的间歇期，或发生在偏头痛的先兆阶段。而不是在头痛发作的当中或紧随头痛之后发生。梗死部位多位于后循环，尤以大脑后动脉区域常见，常表现为偏盲或异常暗点等，即主要是视觉相关障碍。其他部位的梗死也有报道。头颅影像学表现为脑梗死样改变，以枕叶多见，病灶形式多样，单发或多发，梗死面积大小不一，可发生在皮层，也可发生在皮层下。

传统观念一般都认为偏头痛除长期反复发作性头痛之外，无阳性体征及影像学改变，然而临床实践中经常可以见到在部分偏头痛患者中存在几种类型的脑结构异常。神经影像学研究经常揭示偏头痛患者的白质高信号或白质异常（WMA）、静息性梗死样病变（ILL）、缺血性病变（中风）以及灰质（GM）和白质（WM）的体积变化等影像学异常。这给偏头痛性脑梗死的影像学诊断带来不少困扰。Swarts等的荟萃分析证实，偏头痛与WML的发生密切相关，这一关联独立于其他血管危险因素。有研究认为某些偏头痛患者头颅MRI皮质下脑白质改具有一定的特征：①以皮质下脑白质改变为主；②多呈小圆点状；③多灶性；④两侧对称性，枕叶病灶全部为对称性。

在偏头痛静息性梗死方面,有研究发现偏头痛患者总体静息性梗死发病率为8% ,与对照(5% )相比无显著差异。然而,偏头痛患者后循环静息性梗死的发病率(5.4% )远高于对照组(0.7%) ,其校正后OR值达7. 1。MA患者存在小脑梗死灶的风险是对照的13. 7倍,对于每月头痛发作1次以上的患者,其风险是对照的9. 3倍;而对于同时伴有上述情况的患者,其风险更高达15. 8倍。

偏头痛性脑血管病的发生机制还未清楚且有争论，有观点认为偏头痛性脑梗死与遗传及免疫反应有关，并认为可能是一种多基因、多因素参与的复杂病理生理过程。

(1)先兆偏头痛可能由于CSD导致脑组织低灌注引起缺血性脑卒中而发生,皮质扩散性抑制（CSD）是指大脑皮质受到刺激后出现的以每分钟2～5 mm的速度缓慢由刺激部位向周围组织波浪式扩展的皮质电活动的抑制，伴随着出现一阵短暂的、持续约1～2 min的广泛脑组织充血，随后是广泛的血流量减少，持续1～2 h，相对脑血流量减少20%～30% 。近年还发现偏头痛视觉先兆与短暂全面性遗忘TGA均与椎基动脉终末供血区皮层功能失调有关联。

(2)凝血系统的激活以及血管内皮细胞功能紊乱造成的血管收缩可引起动静脉系统微栓塞、血栓形成或缺血。偏头痛发作期的局部改变,包括神经细胞过度激活、神经源性炎症、神经肽及细胞因子的释放或兴奋性毒性可直接造成组织损害。与偏头痛诱发缺血性脑梗塞有关的抗心磷脂抗体（ACA）是研究较多的一种自身免疫抗体。抗磷脂抗体综合征（Hughes综合征）的患者中,青少年起病的偏头痛是最常见的症状,反复发作的梗死病灶常被误诊为多发性硬化症,可伴有轻度的认知功能减退,女性患者有习惯性流产史。其MRI表现为多发颅内小梗死灶,以皮质梗死最为常见(见于63%的患者) ,多有不同程度的脑萎缩。抗凝治疗后,患者头痛及发作性梗死症状明显减少。

(3)有研究发现卵圆孔未闭及二尖瓣脱垂或与偏头痛相关(三者有很高的共病关系),亦可诱发偏头痛患者脑缺血性损害。也有研究认为,严重PFO的偏头痛患者大脑血流自动调整系统障碍，也可能是偏头痛相关缺血性脑卒中的一个潜在机制。

(4)Gazerani P等对偏头痛70例（60%患者有过敏史）和健康对照组45例分别测定血清IgE和组胺水平，结果偏头痛组特别是有过敏史患者血清IgE和组胺水平明显高于正常健康对照组,认为变态反应参与了偏头痛的病理生理过程，IgE和组胺起一定免疫介导作用。认为此种偏头痛性脑白质病变可能与自身免疫有关。

(5)有学者报道偏头痛与6p12.2～p21.1和14q21.2～q22.3等多个不同基因位点突变有关，为家族遗传性脑血管病类型之一。偏头痛与缺血性血管事件之间可能存在共同的遗传因素.目前倍受国内外学者关注的伴皮质下梗塞和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL），其病因是染色体19p13.2～13.1上的NOTCH3基因突变.脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL）（基因位点为TREX1）、伴小动脉视网膜病和白质脑病的遗传性轻偏瘫（HIHRATL）（基因位点为COL 4A1）、伴高乳酸血症和卒中样发作的线粒体脑肌病（MELAS）（基因位点为MT-TL1）等.还有研究表明亚甲基四氢叶酸还原酶基因型(MTH-FR)C677T基因与偏头痛的遗传易感因素有关。家族性偏瘫性偏头痛基因突变可提高谷氨酸释放，谷氨酸在促进皮质扩散抑制的敏感性传播中发挥重要作用.

(6)血管痉挛被认为是偏头痛相关缺血性脑卒中的一个重要原因。经颅多普勒超声观察可见偏头痛性脑梗死有血管痉挛. 最近有研究表明曲普坦类药物也可能会增加心脑血管病风险,偏头痛患者急性期应该避免过度使用血管收缩药物，包括曲普坦类及麦角胺类药物。

由于偏侧头痛发作可能为一些疾病的临床表现之一, 诊断偏头痛脑梗死，需要排除有突出的头痛症状并伴随有局灶性神经障碍体征的其他类似疾病。特别在发现偏头痛患者的头颅CT或MRI提示存在多发颅内病灶时,应首先与相关疾病鉴别,如伴皮质下梗死及脑白质病变的常染色体显性遗传性脑血管病( CADASIL) 、线粒体脑病(特别是：线粒体脑肌病、乳酸血症和卒中样发作综合征，MELAS)、抗磷脂抗体综合征( APS)、视网膜血管病伴脑白质营养不良（RVCL）、可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）等.

由于上述复杂因素的存在， ICHD-3版给出了偏头痛性脑梗死的诊断标准，即神经影像学检查证实在偏头痛先兆症状相关的脑区域出现了梗死病灶，且不能用其他病因解释。诊断偏头痛脑梗死，需要除外以突出的头痛症状以及局灶性神经功能障碍体征为临床表现的其他疾病。

 Souvik Sen建议的先兆偏头痛患者脑梗死风险评估表(2020)

低风险(0到4分)、中等风险(5到10分)和高风险(11到21分)
https://newsroom.heart.org/news/new-model-may-help-predict-stroke-risk-in-adults-with-migraine-and-aura

偏头痛性缺血性卒中的要如何处理？由于发病机制未明了。目前也无证据表明应该对该部分患者进行抗血小板治疗。但首先是偏头痛的预防性治疗。由于研究表明偏头痛发作频繁的患者发生脑白质病变及静息性梗死的风险增高,应更重视这一部分患者的预防治疗及随访。其次是控制其他血管性危险因素,包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症也应积极控制;建议患者戒烟、避免口服避孕药转换其他避孕方法;必要时可筛查卵圆孔未闭等右向左分流的心脏疾病。

◆偏头痛病人如要预防中风，首先是有先兆者；

◆如常发生先兆偏头痛，要避免常吃「麦角碱」（Ergotamine）这类治疗偏头痛但会造成血管收缩的药；

◆减少卒中的其它危险因子，包括不抽烟、不喝酒、不吃女性避孕药。尤其频频头痛或有先兆偏头痛的人，或头痛次数增加，或先兆时间较长的人，千万不要吃避孕药；

◆男性如有偏头痛，可能增加心血管疾病的风险，要定期做健检，看自己有没有高血压、糖尿病，胆固醇是否偏高；避免抽烟、少饮酒等，也要懂得调适生活步调，减少压力。因为压力太大，容易引发头痛，而长期频繁头痛又会增加卒中、脑缺血的危机；

◆一般市面上购买的止痛药也不能用太多，如果头痛很频繁，也不要过度依赖止痛药，应该定期服用头痛预防用药，减少头痛发作。

◆偏头痛病人如因其它心血管问题求医时，可以主动告知医生，自己有偏头痛的病史，调整用药。