1.引言
脑转移瘤在肿瘤患者中极为常见，在美国每年估计有17万新病例。虽然全脑放疗(WBRT)几十年来一直是治疗的主要手段，但多项随机试验表明，对于1到4个脑转移瘤的患者，单纯在手术切除或立体定向放射外科(SRS)中加入全脑放疗对总生存率没有益处。在这种情况下，随着更有效的中枢神经系统渗透全身治疗的可用性，SRS治疗在脑转移瘤患者的治疗中变得越来越普遍。
质子治疗是最常见的重荷粒子治疗形式，与光子治疗相比，质子治疗具有剂量学上的优势，可以向靶区提供等效的治疗剂量，同时最小化出口剂量。质子治疗是通过初始电离氢并在回旋加速器内加速生成质子而产生的。当它们达到所需的能量时，它们被引入具有线性轨迹的射束中。进入人体后，由于与带负电荷的组织的库仑相互作用，质子的速度迅速降低。当这种情况发生时，传递的能量呈指数增长，直到粒子静止。“布拉格峰”是能量传递最大的区域。因为质子束的范围与能量有关，所以能量调制可以达到所需的深度。通过叠加不同能量的射束，人们可以创造一个“分散的布拉格峰（spread out Bragg peak,）”，它将预期的剂量传递给三维靶标。铜光阑（Brass apertures ）根据靶标形状塑形剂量，而范围补偿器允许射束远端边缘的更适形塑形（Brass apertures shape the dose according to the target shape, while a range compensators allow for more conformal shaping of the distal edge of the beam）。
基于质子的放射治疗相对于基于光子放射治疗的剂量学优势在于，其在靶区周围的入口和出口剂量都是最小的，因此与中低剂量辐射有关的晚期毒性可能会减少。在对原发性脑肿瘤进行分割放射治疗的患者中，临床意义在于理论上降低了晚期神经认知缺陷、神经内分泌改变和第二次恶性肿瘤的风险，这些被认为与较低剂量的放射有关。在质子放射外科的背景下，将低-中剂量半阴影最小化可以降低晚期辐射改变的风险，包括放射性坏死（In the context of proton radiosurgery, the minimization of low-medium dose penumbra may reduce the risk of late radiation changes including radionecrosis ）(图1)。
图1质子治疗(被动散射立体定向放射外科(STAR)装置，上排)与LINAC (VMAT，下排)放疗方案的比较。
2.指证
从1961年开始，质子放射外科已在哈佛回旋加速器实验室/麻省总医院用于各种良性和恶性原发性脑肿瘤、脑转移瘤和动静脉畸形。Loeffler、Shih和麻省总医院的同事发表了一系列关于在动静脉畸形、以及包括前庭神经鞘瘤，垂体腺瘤和脑膜瘤在内的多种中枢神经系统良性肿瘤中使用单次分割质子治疗的文章。最近，Atkins等发表了质子放射外科治疗脑转移瘤的经验。
3.治疗
3.1治疗计划
靶体积和正常组织轮廓、固定和治疗计划的步骤类似于基于LINAC的放射外科手术。在麻省总医院，两种方式的固定都使用改良的Gill-Thomas-Cosman框架(Integra-Radionics Inc, Burlington, MA)，它依赖于集成的定制牙科模具。对于那些牙列不足的人，使用刚性热塑性面罩。CT模拟获得具有对比度的薄层(例如1.25 mm)轴位图像。可用时进行近期MRI T1钆剂序列登记。迄今为止，所有质子放射外科都是使用被动散射来计划和实施的（all proton radiosurgery has been planned and delivered using passive scattering）。
3.2治疗交付
在过去的几十年里，质子治疗作为简单的分割，高精度的SRS治疗（implementing proton therapy as simple fraction, high precision SRS）的实施面临着一些挑战。最引人注目的是，从来没有一个商业上可用的质子放射外科系统。在麻省总医院率先，质子放射外科的第一次迭代是在马萨诸塞州剑桥哈佛回旋加速器实验室交付，从1961年开始使用，当患者处于坐姿时，采用等中心旋转对准系统（an isocentric rotational alignment system）。1993年，Chapman及其同事开发了STAR(图2)装置，患者仰卧，可以围绕固定射束在五个独立的轴(三个直线和两个旋转)上运动。目前，质子和linac放射手术的主要区别是图像引导的策略。目前在质子SRS治疗期间的图像引导系统不包括锥形束CT。取而代之的是，在CT模拟之前，在颅骨的外表中放置三个基准标记作为参考坐标。
图2麻省总院质子放射外科使用的STAR设备。
4.结果
在已发表的最大的脑转移瘤质子SRS治疗系列研究中，Atkins等回顾了1991年至2016年间在(马萨诸塞州剑桥)哈佛回旋加速器实验室或（马萨诸塞州波士顿）麻省总院Francis H Burr质子治疗中心接受质子SRS治疗的370例患者中815例转移患者的治疗结果。固定使用改良的Gill-Thomas-Cosman框架与牙模或热塑性面罩与改良的热塑性框架固定。图像引导使用手术插入颅骨外表的三个基准标记。中位剂量为18GyRBE，通常按90%等剂量线处方。所有治疗均为160 MeV或230MeV的被动散射光束。在9.2个月的中位随访中，6个月和12个月局部衰竭的累积发生率分别为4.3%和8.5%。在6个月和12个月时，远处脑失效的累积发生率分别为39.1%和48.2%，总生存率分别为76%和51.5%。值得注意的是，大多数患者接受过放疗(55%)，其中大多数是WBRT(45%)。在局部失效的多变量分析中，只有先前的颅脑放疗仍然是降低风险的显著预测因子(HR 0.61, p = 0.037)。在多变量生存分析中，黑色素瘤组织学与较高的死亡风险相关(HR 1.83, p <0.006)，尽管大多数是在免疫疗法和靶向疗法之前的时代治疗的。
5.毒性
一些研究小组已经证明了中等剂量范围(V8-V16)脑体积在预测晚期放射性坏死风险方面的价值。例如，在对206例接受SRS治疗的脑转移瘤患者的分析中，多变量分析发现V10和V12最能预测放射性坏死。V12大于8.5 cm3的病例放射性坏死风险超过10%。在他们发表的脑转移瘤质子放射外科系列中，Atkins等人包括了10例3至4例脑转移瘤病例的计划练习，其中包括6 MV光子，使用锥体，动态共形弧(DCA)或体积调制弧治疗(VMAT)与被动散射质子。对于3个病灶和4个病灶的病例，与质子计划相比，光子计划估计10 Gy对正常脑组织的输送分别增加了1和3 cm3。在麻省总院(MGH)的370例患者中，65例在质子SRS后需要开颅手术。其中，病理证实放射性坏死26例，粗略发生率为7%。发生放射性坏死的中位时间为12个月(范围1.1个月- 8.2年)，12个月的放射性坏死累积发生率为3.6%。在多变量分析中，只有靶体积仍然是病理证实的放射性坏死的重要预测因子(HR 1.13, p<0.0005)。
这些数字大体上与基于光子的放射外科报道的放射性坏死率一致。例如，Kohutek等报道了271例脑转移灶采用单次分割基于LINAC的SRS治疗的结果。70例(26%)通过影像学诊断(18%)或病理确诊(8%)经历放射性坏死。Siddiqui等报道了伽玛刀(GK)系列治疗198例患者的732个病变。4年放射性坏死的每个病灶发生率估计为6.8% 。
6.争议
成本和可及性是质子放射外科广泛实施的最大限制。虽然最近质子中心的数量急剧增加，但麻省总院开创的技术利用专用的视线(也用于治疗葡萄膜黑色素瘤病例)来实现小视野剂量测定，这在大多数质子中心是不可用的。就结果而言，Atkins等报告的局部控制率和放射性坏死率与更常用的基于LINAC的放射外科手术相似，但不一定优于后者。虽然质子放射外科获得的整体低/中剂量在剂量学上可能是优越的(图27.1)，但没有关于神经认知和生活质量保存的可靠临床数据。在实施质子治疗(包括放射外科)中，剂量生物学模型的不确定性是公认的挑战。质子治疗的相对生物有效性(RBE)值是指产生与质子治疗相同的临床/生物效应所需的钴-60剂量之比。因此，质子辐射剂量表示为“钴灰当量”(CGE)，而不是“Gray”(Gy)[The relative biological effectiveness (RBE) value of proton therapy is the ratio of the dose of Cobalt-60 required to produce the same clinical/biological effect as proton therapy. For this reason, proton radiation doses are expressed as “Cobalt Gray Equivalents” (CGE), as opposed to “Gray” (Gy). ]。据报道，质子的RBE值在0.9到1.3之间，但基于20世纪70年代初进行的体外和动物研究，最广泛使用的系数是1.1 。然而，RBE在很大程度上取决于生物特性(如α/β组织)、每次分割剂量和线性能量传递(LET)，即每单位长度传递给局部介质的平均能量，并近似于粒子的电离轨道结构。RBE被建模为随着深度的增加而增加，范围从入口的1.1到远端下降的1.74。例如，如果质子治疗的模型RBE低于实际值，这种不确定性可能导致意想不到的高毒性。对于质子放射外科，RBE的这种不确定性可能会随着每部分剂量的增加而明显减少。由于这些原因，建议质子放射外科只在具有丰富临床和治疗计划经验的大型质子中心进行。
7.未来发展方向
虽然铅笔束扫描(PBS)现在广泛用于中枢神经系统肿瘤的分割质子治疗，但它在质子放射外科中的应用在很大程度上仍处于发展阶段，希望能提高剂量的适形性和均匀性。McAuley等还研究了质子放射外科剂量分布的潜在改进，将三组四极永磁体置于组织入口的上游，以聚焦质子。他们的工作表明，该系统可用于质子放射外科，其入口剂量更低，剂量传递效率更高，可能缩短治疗时间。最终，质子放射外科的广泛采用将取决于财政需求、可及性和剂量测定可靠性的改善。
检查清单：临床实践要点
