MDT治疗巨大TSH垂体腺瘤一例（第二轮神经内镜系列五）---浙二神外周刊（第435期）

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提示

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前言

浙医二院神经外科神经内镜工作由上世纪九十年代科室创始人之一的陶祥洛教授及刘伟国教授首先开展，是国内较早开展神经内镜工作的单位之一。目前亚专科由吴群主任医师牵头，以及洪远主任医师和闫伟主任医师为骨干的团队，主要从事以颅底内镜为主的神经内镜工作。团队骨干都有包括匹茨堡大学及UCLA等国外进修学习的经历，经过十余年的发展，积累了较丰富的经验，取得了丰硕成果。自431期开始第二轮系列报道科室神经内镜亚专业组的相关病例，与同道共享。

病史简介

患者，男，31岁，因“视物模糊6年余，加重1年余”入院。患者6年余前无明显诱因下出现视物模糊，低头时偶有头晕头痛，无恶心呕吐、无心悸、无怕热多汗、无性功能改变等不适，否认四肢变大、脸变圆变红、面容改变。1年余前患者感视物模糊加重，左眼为主，易乏力，伴右下肢行走不利。

入院查体：神志清，精神良好。GCS 15分，对答切题，肢体活动良好，右下肢肌力5-。左眼视力减弱，右眼视力粗侧可。双眼颞向偏盲, 双侧瞳孔直径约3.5mm，直接及间接对光反射灵敏，双眼球活动正常，余神经系统检查未见异常。

门诊辅助检验检查提示：垂体-肾上腺轴功能低下，甲状腺轴功能亢进，生长激素轴、性腺轴无殊。

皮质醇（正常参考值166-507nmol／L）

甲状腺激素全套

术前垂体MRI检查提示肿瘤呈侵袭性生长，向上突破鞍膈并向左后方生长，压迫左侧视神经，部分包绕左侧颈内动脉，与左侧大脑前、中、后动脉关系紧密（图1）。

图1. 术前垂体MRI（2022.4），肿瘤呈侵袭性生长，向上突破鞍膈并向左后方生长，压迫左侧视神经，部分包绕左侧颈内动脉，与左侧大脑前、中、后动脉关系紧密。

诊治经过

根据垂体MRI和激素检查结果，诊断考虑TSH垂体腺瘤伴肾上腺轴功能低下。为进一步明确诊断，完善术前检查和准备，收住我院内分泌科进一步评估。进一步完善善宁抑制试验，发现TSH抑制率＞60%，TSH垂体腺瘤诊断进一步明确，同时提示肿瘤可能对生长抑素治疗敏感。

结合上述检查检验结果，与患者充分沟通后先予药物治疗，争取缩小肿瘤体积，改善垂体功能。予注射用醋酸奥曲肽（20mg）缩小肿瘤、氢化可的松片（20mg po qd7，10mg po qd15）补充皮质醇、普萘洛尔片10mg po bid控制甲状腺激素治疗。

经过长效生长抑素治疗一个月后，复查磁共振提示肿瘤体积明显缩小，最大径由66mm缩小至51mm。进一步增加药物剂量继续治疗至两个月后复查，肿瘤最大径进一步缩小至47mm（图2）。显示肿瘤药物治疗效果有递减，同时考虑到TSH腺瘤多质地坚韧，药物治疗有进一步增加肿瘤硬度的风险，且此时各项垂体激素已调节正常，遂建议手术治疗。由于肿瘤位于鞍内、鞍上体积均较大，且鞍上部分偏侧生长，肿瘤与多支血管关系紧密，单次手术肿瘤难以全切，且风险较大。与患者及家属沟通后，决定分期手术，拟先内镜下经鼻切除鞍内肿瘤，后显微镜下开颅切除颅内部分肿瘤。

图2. 图A、D示患者在治疗前（2022.4）MRI表现；图B、E示治疗后1月（2022.5）MRI表现；图C、D示治疗后2月（2022.6）MRI表现。纵向比较3个月MRI，肿瘤经生长抑素治疗后明显缩小，但第二次复查见肿瘤缩小速度明显减小。

内镜下经鼻鞍内肿瘤切除，术中见肿瘤质地坚韧，有脑脊液漏，残余肿瘤残端彻底止血后修补脑脊液漏。术后磁共振提示鞍内肿瘤全切（图3）。

图3. 图A（术前）与图B（术后）对比提示：鞍内肿瘤完全切除。

术后第一天患者无不适主诉，后出现头痛并逐渐加重。复查提示残余肿瘤卒中或残端出血，鞍上部分占位效应较术前明显（图4），遂于经鼻术后第四天行开颅手术。术中见肿瘤侵犯海绵窦，鞍上肿瘤全切，海绵窦内肿瘤次全切（图5）。

图4. 示术后残余肿瘤出血。

图5. 开颅术后，颅内肿瘤全切，术腔无明显出血。

术后患者出现左侧动眼神经部分性麻痹，予甲钴胺治疗；自诉视力视野、行走，较前好转。

病理结果

术后病理报告：

镜下特点：见瘤细胞浆丰富、细胞弥漫性排列，部分呈多角形。

免疫组化结果：ACTH -，Prolactin 散在+，GH 个别+，TSH 散在+，LH -，FSH -，ER -，T-PIT -，PIT-1 +，SF-1 -，GATA-3 弱+，CAM5.2 +，SSTR2 3+，Ki-67 <2%+，P53 -，Syn +（图6）。

病理诊断：（鞍区）垂体腺瘤/垂体神经内分泌肿瘤，结合免疫组化，考虑不成熟PIT-1阳性细胞肿瘤。

图6. 术后病理：不成熟PIT-1阳性细胞肿瘤。

结合病理特点、肿瘤侵袭性及术中所见，经MDT讨论，建议行放射治疗（6MV-X线DT50Gy/25F调强放疗，按PTV2 D95给量），减少肿瘤复发几率。同时继续予口服药物治疗。

术后6个月头颅MRI复查提示肿瘤无复发（图7）。TSH及FT4复查显示逐渐恢复正常（图8）。

图7. 术后6个月头颅MRI示肿瘤无复发。

图8. 随访中TSH和FT4变化过程。

术后6个月复查头颅MRI，肿瘤无明显残留或复发，各项垂体激素正常范围，左眼视力好转，视野同前，右眼视力视野皆好转，右下肢肌力正常，左侧动眼神经功能已恢复。

讨论

TSH型垂体肿瘤较为罕见，约占垂体肿瘤0.5-3%^[1-2]。临床表现除垂体腺瘤引起周围组织受压表现外，还表现为甲状腺功能亢进。易误诊为弥漫性毒性甲状腺肿^[3]，但此症状相对较轻。TSH腺瘤多表现大腺瘤、巨大腺瘤，侵袭性生长，瘤内多伴发纤维形成，本例报道患者为垂体巨大腺瘤，且包绕左侧颈内动脉，突破鞍膈向上侵袭生长。TSH垂体腺瘤也可合并其他类型垂体肿瘤^[4]，因此，诊断与治疗存在复杂性。

TSH垂体腺瘤的诊断：①内分泌检查。甲状腺激素升高伴正常或异常升高的TSH，定义为TSH不适当分泌综合征，相关病因除TSH型垂体肿瘤外。还包括非甲状腺疾病、药物、甲状腺激素抵抗等。内分泌学检测血清TSH、甲状腺激素、TSHα亚单位、T3抑制实验、TRH兴奋实验，有助于TSH型垂体肿瘤的诊断。本例患者内分泌检查结果及生长抑素抑制试验结果均支持THS腺瘤诊断标准。②临床表现。多表现为鞍区占位效应与甲亢症状。本例患者主要表现为左侧视神经压迫后左眼视力减弱，颞向偏盲症状。③鞍区MRI显示垂体肿瘤，以大腺瘤或巨大腺瘤居多。且侵袭性垂体肿瘤高达66.7％。④病理证实为垂体肿瘤，免疫组化标记多数TSH阳性，少数TSH阴性^[6]。

手术是TSH型垂体肿瘤首选治疗方案。欧洲甲状腺协会推荐经蝶或额下入路垂体腺瘤切除术是一线手术方案^[7]。尽管微腺瘤（<10mm）的全切率很高，当存在肿瘤纤维化明显，质地坚韧，侵袭性生长时，手术切除效果多不满意。单一经蝶显微手术常无法彻底切除。需配合内镜独特视角，甚至扩大经蝶切除。肿瘤向鞍上、鞍旁异常生长者，需开颅手术治疗。根据术前垂体MRI判断，该患者肿瘤包绕左侧颈内动脉，并向鞍旁、鞍后上方生长，且TSH腺瘤多质地较韧，联合入路预计手术时间较长，脑脊液漏和颅内感染风险较高，故采取分期手术。先行经鼻蝶内镜下切除鞍内肿瘤，再开颅翼点入路鞍上肿瘤切除。当然，分期手术也存在着残余肿瘤出血风险，严重者可引起脑疝，术后需严密观察患者生命体征，动态复查头颅CT，限期进行二次手术。

药物治疗：①生长抑素类似物，如奥曲肽。应用生长抑素类似物治疗TSH型垂体肿瘤，包括术前应用^[8-10]，结果显示在肿瘤缩小及激素水平控制方面效果良好。此外，生长抑素类似物可替代放疗，作为术后肿瘤复发或残留的二线治疗方式^[11]。研究提示：术前对侵袭性TSH型垂体肿瘤进行治疗的益处，可降低手术风险，增加全切率，治疗前可行奥曲肽敏感实验。②多巴胺受体激动剂：TSH腺瘤细胞上有多巴胺2型受体的表达，因此，多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林，可对同时合并高泌乳素的患者以及对该药物敏感的患者试用，效果有限。③抗甲状腺药物：抗甲状腺药物可使甲状腺激素水平下降甚至正常,但是抗甲状腺药物可使TSH增高，故不建议单独长期使用，仅可术前短期应用。

本例患者病理提示不成熟PIT-1阳性细胞肿瘤。WHO 2022年版病理分类将Pit-1谱系垂体瘤细化为两种不同类型，即“未成熟Pit-1谱系”（IPL）和“成熟多激素Pit-1谱系”（MPL）。IPL的特征是嫌色的多角形肿瘤细胞，缺乏终末分化的特征，具有多变的激素表达。相反，MPL的特征是单形的、成熟的或分化良好的肿瘤细胞。IPL常与难治性行为相关，是罕见的肿瘤，仅占垂体瘤的0.9-1.5%，多见于年轻患者，女性居多。激素高分泌仅见于30%，可能与甲状腺功能亢进症、肢端肥大症或高泌乳素血症相关。肿瘤通常很大，进袭性疾病占60%，因此全切除率低，只有30-56%。不完全切除术后疾病进展常见，在48个月期间，53%的患者发生疾病进展。对常规放疗的反应已有报道，尽管患者数量很少。

TSH腺瘤手术或放射治疗后的治愈标准目前尚无统一定论，要综合考虑治疗后甲状腺功能亢进症状、神经系统表现、神经影像学改变以及甲状腺激素、TSH水平等因素。当然还要考虑是否有甲状腺手术的病史；如伴生长激素和/或催乳素共分泌，生长激素和/或催乳素不正常，即使TSH腺瘤达到缓解标准，亦不能认为缓解；一般认为：完全缓解标准包括术后3～6个月甲亢症状消失、神经症状消失、影像学评估肿瘤全部切除，血TSH、FT3、FT4正常；完全缓解后再次出现临床表现、激素水平升高和/或影像发现肿瘤增大，则认为肿瘤复发。

本例患者治疗过程充分体现了多学科协同治疗在垂体瘤诊治中的价值。患者发现颅内巨大占位后，结合激素检验结果，首先由内分泌科评估，明确了患者的诊断，并通过药物治疗有效缩小肿瘤的同时，改善了患者的内分泌功能和临床症状，为手术做好了准备。其次，结合疾病的具体特点，神经外科明确了手术的时机，先经鼻后开颅的手术策略，以及每次手术中的切除范围和要点；从而安全的实现肿瘤仅全切除（肿瘤侵犯硬膜、海绵窦，无法做到真正意义的全切）。再次，病理科通过全面的病理检查，明确了肿瘤的病理学详细精准分类，并提示了肿瘤易复发的特点以及进一步治疗的必要性。最后，放疗科拟定了恰当的放疗方案，在保护脑功能、垂体功能的前提下，尽可能减少肿瘤复发的几率。而整个治疗过程中，影像科在每次治疗决策过程中都提供了极有价值的建议。

综上，对于复杂的垂体瘤，如何在保护垂体功能的前提下，安全的全切肿瘤（达到内分泌缓解，而不仅仅是影像学全切），仍是临床面临的棘手问题。这个过程中，多学科协作MDT模式值得推广。

参考文献

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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科凌晖主治医师整理，闫伟副主任医师审校，张建民主任终审）

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