《Radiation Oncology》杂志 2023 年12月 19日在线发表德国 University Hospital Regensburg的Isabella Gruber, Karin Weidner , Marius Treutwein等撰写的《脑转移瘤的立体定向放射外科治疗:回顾性研究Stereotactic radiosurgery of brain metastases: a retrospective study》（doi: 10.1186/s13014-023-02389-z.）。

背景:

单次分割立体定向放射外科治疗(SRS)是脑转移瘤放射治疗的既定标准，尽管最近的发展表明，特别是对于较大的转移瘤，与SRS相比，多次分割的立体定向放疗(FSRT)可带来更低的放射坏死，局部控制相同甚至更好。

不加全脑放疗(WBRT)的单次分割立体定向放射外科(SRS)是局限性脑转移(1 - 4个脑转移瘤)局部放疗的国家和国际标准。即使是5-10个脑转移瘤的患者也建议采用SRS治疗。目前，在前瞻性和随机研究中，SRS治疗是唯一和第一种立体定向放疗方式。放射治疗肿瘤组(RTOG)协议90 - 05推荐SRS治疗最大直径4.0 cm的脑转移灶。然而，在不减少剂量的情况下，随着转移灶的大小，放射性坏死的风险增加。资料显示，脑转移瘤≤2.0 cm最大耐受剂量为24 Gy, 2.1 - 3.0 cm最大耐受剂量为18 Gy, 3.1 ~ 4.0 cm最大耐受剂量为15 Gy[4]。由于缺乏比较FSRT和SRS疗效的前瞻性和随机研究，多次分割立体定向放疗(FSRT)在指导方针中所起的作用较小。近年来，FSRT已被用作大尺寸脑转移瘤和接触敏感危险器官(如视神经、脑干)的转移瘤替代SRS治疗。基于放射生物学的考虑，FSRT尤其受到青睐，这表明由于肿瘤细胞在部分之间的4 Rs(再氧化、修复、再增殖和再分布)[(re-oxygenation, repair, repopulation, and redistribution)]，FSRT在局部控制方面有希望。然而，在已知通过间接机制(如血管损伤、抗肿瘤免疫反应)导致额外细胞死亡的单组分SRS中，4Rs和线性二次(LQ)模型的作用可能受到限制。

肿瘤大小和SRS剂量是SRS治疗后局部进展的预后因素，影响结果的普遍性。小脑转移灶的SRS治疗回顾性研究报告，1年局部控制率为86%(≤1 cm直径转移灶20-24 Gy SRS)至56%(中位直径1.0 cm脑转移灶18 Gy SRS)，这些研究中发生放射性坏死的风险高达15%。然而，不同的肿瘤实体具有不同的放射敏感性，使这些结果的解释复杂化。

然而，SRS是放射治疗的既定标准，令人信服的数据表明，FSRT的放射性坏死发生率低于SRS。本回顾性研究分析了局部控制、第一次随访MRI的反应以及18 Gy SRS治疗脑转移灶的放射性坏死。为了进一步研究不同类型肿瘤的局部控制，我们分别分析了具有放射耐药和放射敏感组织学的脑转移瘤的局部控制。此外，我们通过讨论脑转移的SRS和FSRT研究结果，为现有文献做出贡献。

方法:

2014年9月至2021年12月，72例患者的111个脑转移瘤接受单次剂量18 Gy的SRS治疗。剂量处方为18 Gy给予闭合的80%等剂量线，Dmax = 100%归一化为22.5 Gy(Part I)或18 Gy = D98，而接受D0.03 cc 21.6-22.5 Gy(Part II)。该研究回顾性评估了局部无进展生存期(LPFS)、首次随访磁共振成像(MRI)的反应和放射性坏死。

结果:

黑色素瘤脑转移(n = 44)是最常见的转移瘤。中位总肿瘤体积(GTV)为0.30 cm³(IQR, 0.17-0.61)。所有患者的中位随访时间为50.8个月(IQR, 30.4-64.6)。中位LPFS为23.5个月(95%CI 17.2, 29.8)。12个月、18个月、24个月和30个月的总LPFS率分别为65.3%、56.3%、46.5%和38.8%。具有放射抵抗组织学的脑转移瘤(黑色素瘤、肾细胞癌和肉瘤)的12个月LPFS为60.2%，而具有其他组织学的脑转移瘤的12个月LPFS为70.1%。中位时间为47天(IQR, 40-63)后进行的第一次MRI随访中，脑转移瘤的反应对长期局部控制和生存至关重要。8个脑转移灶(7.2%)在中位时间18.4个月后发生放射性坏死(IQR, 9.4-26.5)。在多变量分析中，GTV >0.3 cm³对LPFS有负面影响(HR 2.229, 95%CI 1.172, 4.239)。与其他类型的癌症相比，黑色素瘤、肾细胞癌和肉瘤发生LPFS的几率较低(HR 2.330, 95%CI 1.155, 4.699)。

讨论：

本回顾性研究分析了相对较小脑转移瘤(中位GTV为0.30 cm³)的单机构SRS治疗结果。根据机构指南和基于风险的选择，根据肿瘤和患者相关因素(肿瘤大小、位置和有危险的邻近器官)，患者接受18 Gy SRS而不是6 × 5 Gy FSRT。文献证实了对较小的脑转移瘤采用SRS，对较大的脑转移瘤采用FSRT的常见做法。假设FSRT优于SRS，特别是在大中型脑转移瘤中。Minnitti等证实了FSRT对大尺寸脑转移瘤的益处。比较了15至18 Gy单次SRS(中位GTV 8.8 cm³)和3 × 9 Gy FSRT(中位GTV 12.5 cm³)对2.0 cm脑转移瘤的治疗效果。最常见的组织学为NSCLC(41%和42%)，而恶性黑色素瘤仅占15%和13%。倾向评分匹配分析(例如，肿瘤大小和组织学匹配)表明，与SRS相比，FSRT与显著更高的1年累积局部控制率(91%对76%)相关，并与较低的1年累积放射性坏死发生率相关(8%对20%)。特别是，≥3cm的脑转移灶接受SRS似乎预示着局部失效。Chon等比较了直径为2.5-3.0 cm脑转移瘤的SRS(中位20 Gy)和FSRT(中位35 Gy，分5次)。最常见的原发癌症是肺癌(分别为53.7%和52.6%)。FSRT组1年局部控制率(92.4%)明显高于SRS组的(66.6%)。SRS组放射坏死发生明显高于FSRT组的(HR 8.479, 95%CI 1.966, 36.570)。一项关于SRS和FSRT在直径为2 cm的脑转移瘤中的比较分析的荟萃分析最终发现，局部对照无显著差异。然而，SRS组的1年放射坏死率(18.2%)明显高于FSRT组的(7.1%)。本研究中SRS组脑转移灶较小(GTV中位数为0.30 cm³，IQR中位数为0.17-0.61 cm³)，难以与以大脑转移灶为主的研究结果进行比较。由于脑转移灶的大小影响SRS后的结果，我们讨论了对小的脑转移灶的研究。

Chang等分析了135例患者在20-24 Gy SRS治疗后153个小脑转移灶的结果。恶性黑色素瘤(29.6%)、非小细胞肺癌(28.1%)和肾细胞癌(23.7%)是最常见的原发肿瘤。脑转移≤1 cm (0.5 cm³)的1年和2年局部控制率分别为86%和78%，脑转移瘤≤1 cm (0.5 cm³)的1年和2年局部控制率分别为56%和24%。所有脑转移瘤的1年和2年局部控制率分别为69%和46%，与我们使用18 Gy SRS治疗的结果相似(1年和2年局部控制率分别为65.3%和46.5%)。Putz等和Fokas等报道了其他关于小脑转移灶SRS的研究。Putz等分析了中位SRS剂量为18 Gy或10 × 4 Gy FSRT治疗小脑转移瘤的局部控制和放射坏死的差异。剂量被按80%等剂量线处方。SRS组中位转移体积为0.23 cm3 (IQR, 0.12-0.50 cm3)， FSRT组中位转移体积为1.42 cm3 (IQR, 0.34-4.41 cm3)。值得一提的是，恶性黑色素瘤在SRS组(55.4%)和FSRT组(32.7%)中所占比例较高。研究显示，与SRS相比，FSRT后1年的局部控制率更高(70.2%对55.6%)。同样明显的是，与SRS组相比，FSRT组12个月的放射性坏死率较低(3.4%对14.8%)[14]。Fokas等使用两种剂量方案(7 × 5 Gy和10 × 4 Gy)比较了SRS(中位剂量20 Gy)和FSRT的结果。SRS组中位肿瘤体积0.87 cm3(范围0.03 ~ 13.4 cm3)， 7 × 5 Gy组中位肿瘤体积2.04 cm3(范围0.02 ~ 27.5cm3)， 10 × 4 Gy组中位肿瘤体积5.93 cm3(范围0.02 ~ 26.8 cm3)。各组中最常见的原发癌症是NSCLC(40%、44%和34%)，而恶性黑色素瘤的比例较低(11%、5%和11%)。三组间LPFS具有可比性。1年LPFS率SRS组为73%，7 × 5 Gy组为75%，10 × 4 Gy组为71%。放射性坏死5例，SRS组4例，7 × 5 Gy组1例。

文献采用1年局部控制率来确定立体定向放疗的疗效。Wiggenraad等的系统综述显示，单次分割SRS研究的1年局部控制率因单剂量而有显著差异。单次剂量≥21 Gy, 1年局部控制率为80%;60%使用单次剂量≥18Gy, 50%使用单次剂量≤15Gy。综上所述，Wiggenraad等人建议BED 12至少为40 Gy，相当于单次剂量20 Gy 的SRS，以达到1年至少70%的局部控制率。我们的数据显示，在18 Gy SRS后，脑转移瘤1年总体局部控制率为65.3%，在文献中含有高比例恶性黑色素瘤的范围内。恶性黑色素瘤转移灶的放射抵抗行为在文献中是众所周知的。目前的研究显示，具有放射耐药组织学的脑转移瘤(黑色素瘤、肾细胞癌和肉瘤)的12个月LPFS为60.2%，而具有其他/更放射敏感组织学的脑转移瘤的12个月LPFS为70.1%。Putz等分析了黑色素瘤脑转移和非黑色素瘤脑转移的局部控制(10 × 4 Gy FSRT vs. 18 Gy SRS)。该研究报告，在接受18 Gy SRS治疗的黑色素瘤组，12个月的局部控制率为46.6%。非黑色素瘤组织学与SRS组12个月的局部控制率67.8%相关。Putz等提供的证据表明，与SRS组相比，FSRT组12个月的黑色素瘤(59.8%)和非黑色素瘤组织学(76.0%)的局部控制率有所提高。众所周知，在细胞周期的不同阶段，辐射敏感性是不同的。细胞在细胞周期的G0阶段最具抗性，这是一个休息阶段，从这个阶段可以返回到对辐射更敏感的细胞阶段。因此，分次而不是单次辐照，使细胞从G0期重新进入细胞周期，被认为是更有效的。我们之前发表了6 × 5 Gy分级方案脑转移瘤FSRT的结果。由于使用18 Gy SRS治疗没有接近危险关键器官的小转移瘤和使用6 × 5 Gy FSRT治疗较大转移瘤是基于风险的决定，因此直接比较疗效并非没有偏倚。基于肿瘤和患者相关因素的风险选择禁止配对分析。虽然我们知道两个治疗组的比较分析存在偏倚，但我们将SRS后的局部对照与103例接受6 × 5 Gy FSRT治疗的脑转移瘤的结果进行了比较。SRS组脑转移灶较小(中位GTV为0.30 cm³)，FSRT组脑转移灶较小(中位GTV为0.9 cm3)。在SRS组中，几乎一半的患者患有相对耐放射的癌症(恶性黑色素瘤、肾细胞或肉瘤)，而在FSRT组中，这一比例为35.6%。根据Wiggenraad等的LQ模型计算BED剂量时，6 × 5 Gy FSRT组BED为41 Gy, 18 Gy SRS组BED为36 Gy。FSRT组1年整体局部控制率为68.7%，SRS组为65.3%。SRS组达到局部进展的中位时间为23.5个月(95%CI 17.2, 29.8)，而FSRT组尚未达到中位时间。FSRT组的平均局部进展时间为38.1个月(95%CI 31.4, 44.9)。脑放射性坏死在SRS组中似乎并不比FSRT组更常见(7.2%对4.8%)。SRS组脑转移灶小可能是SRS治疗后放射性坏死率相对较低的原因。综上所述，放射性坏死取决于几个因素(例如，与肿瘤大小[4]、脑辐照体积、BED和额外WBRT有关的单剂量)，因此很难对不同研究进行比较。

综上所述，在分析不同研究的局部控制时出现了解释困难。在几乎所有的研究中，无论剂量如何，6个月的局部控制率似乎都很高。然而，在1年的随访中，局部控制的差异已经很明显。解释可能是不同的治疗算法(例如，不同规格的等剂量、剂量标准化、靶覆盖范围和安全边缘外扩)和广泛的生物有效剂量导致局部控制和辐射坏死方面的偏差。最后，许多机构对复发和放射性坏死的定义不同。我们应该注意到，上述许多研究由于患者数量少、肿瘤体积和癌症类型不同而存在偏差。由于恶性黑色素瘤具有更强的抗辐射性，因此应单独分析，而不是与其他类型的癌症混合。此外，一些研究纳入了同时接受WBRT的患者，以提高SRS的局部有效性[5,25]。

SRS不能预防远端脑失效。在我们的研究中，大多数患者接受了第二次立体定向放疗的新脑转移。然而，我们没有分析对复发性脑转移患者进行补救性立体定向放疗的结果。尽管有强有力的证据支持使用SRS，但由于缺乏前瞻性，脑转移的最佳治疗仍然存在争议。

该分析受到回顾性设计的限制。我们承认，相对较少的患者数量降低了结果的普遍性。该研究的主要优势是18 Gy SRS的持续输送和较长的观察时间。尽管本研究存在一定的局限性，但它为脑转移瘤的立体定向治疗提供了见解。

结论:

我们的研究结果表明，对具有放射敏感性组织学的脑转移瘤进行1年的局部控制是合理的。放射抵抗性转移瘤显示有相对较差的局部控制。值得探索改进治疗方法，以改善脑转移瘤的局部控制。

目前，立体定向治疗(SRS vs. FSRT)的选择、剂量处方和剂量规范化似乎是每个中心根据经验的个体，影响了结果。我们的数据显示，在18 Gy 的SRS治疗后，具有放射敏感组织学的脑转移瘤的1年局部控制率为70.1%。相比之下，诸如黑色素瘤、肉瘤和肾细胞癌等放射耐药癌症的局部控制相对较差。我们的数据表明，并非所有脑转移瘤对18 Gy的 SRS的反应都相同。

我们的结论是，值得探索改进治疗，以改善脑转移瘤局部控制。需要进一步努力实施标准化的处方和剂量报告，指导脑转移瘤的立体定向治疗。