《Archieves in Medical Research》杂志 2023 年11月24日在线发表英国伦敦Queen Mary University of London的Gamze Akkuş , Márta Korbonits撰写的《遗传性垂体瘤的基因检测。Genetic Testing in Hereditary Pituitary Tumors》（doi: 10.1016/j.arcmed.2023.102920. ）。
基因检测正在成为主流内分泌学的一部分。无论是在种系还是在体细胞水平，越来越多的罕见和不那么罕见的内分泌疾病具有可识别的遗传原因。在这里，我们总结了垂体神经内分泌肿瘤(垂体腺瘤)患者的种系遗传改变。这些疾病可能是孤立性垂体肿瘤，如X-连锁肢端肥大巨人症，或AIP相关垂体肿瘤，或作为综合征疾病的一部分，如多发性内分泌瘤1型或卡尼复合征(such as X-linked acrogigantism, or AIP-related pituitary tumors, or as part of syndromic diseases, such as multiple endocrine neoplasia type 1 or Carney complex. )。在某些情况下，这可能与治疗选择和随访以及家庭成员有关，因为级联筛查可以早期识别受影响的亲属并改善临床结果。
引言
起源于垂体前叶内分泌细胞的垂体瘤约占所有颅内肿瘤的15%，通常被认为是良性的。据报道，垂体瘤在一般人群中的估计患病率为16.7%，但只有少数代表临床相关病变，约占一般人群的1:1000。虽然大多数是散发性病例，但越来越多的患者认识到垂体腺瘤有遗传易感性。最常见的垂体肿瘤(垂体神经内分泌肿瘤，PitNETs)亚型是泌乳素瘤(46-66%)，其次是无功能垂体腺瘤(NFPA, 15-37%)、生长激素瘤(肢端肥大症或巨人症，8-16%)、促肾上腺皮质激素瘤(库欣病，2-6%)、促甲状腺素瘤(不到1%)。然而，在具有孤立性垂体腺瘤遗传易感性的患者中，最常见的肿瘤类型是生长激素瘤，其次是泌乳素瘤。无功能腺瘤和库欣病也可见于家族性患者，但与生长激素细胞瘤和泌乳素细胞瘤相比，其发病率明显较低。了解和评估垂体肿瘤的遗传背景有助于将患者的疾病置于已确定疾病的背景下，有助于筛查其他表现，潜在地预测肿瘤行为，并确定可能从早期诊断中受益的携带者家族成员。在这篇综述中，我们着重于实际的临床问题:谁应该筛查，何时筛查，如何筛查，以及垂体肿瘤的遗传背景。
病例报告
一位26岁的男性患者从他的全科医生办公室转诊，在过去的四个月里，他有头痛和性欲下降的历史。他的成长和青春期发育都很正常;他身高178厘米;体重83公斤。他没有男性乳房发育症，体毛正常，他的剃须模式也没有改变。视野检查正常。他的家族史显示他的父亲叔叔和祖父都有垂体腺瘤(图1)。最初的激素评估显示泌乳素水平升高(4940 mU/L (232 μg/L))，正常范围[0-323 mU/L] [0-15.2 μg/L])，睾酮水平下降(2.1 nmol/L (0.6 μg/L) [8.6-29 nmol/L][2.5-8.3 μg/L])。其余的垂体激素是正常的，皮质醇水平(420 nmol / L(152μg / L)[>350 nmol / L][>127μg / L]), FSH(4.5[1.5—-12.4 U / L]), LH(5.6[1.7—-8.6U/ L]), TSH(2.7[0.27—-4.2mU/ L]), fT4(12.7[10.5—-24.5 pmol / L])。垂体MRI显示2.3×1.2×1.1厘米垂体腺瘤伴鞍上延伸，未压迫视神经。他开始服用卡麦角林，初始剂量为0.5 mg，每周两次。为了使泌乳素水平正常，这一剂量增加到每周2毫克。由于阳性家族史和年轻发病的大腺瘤，他符合基因检测的标准。遗传分析鉴定出AIP基因中一个导致终止密码子的变异。
图1。患者的家谱显示家系渊源者，另外两名患有垂体腺瘤的家庭成员，以及一位未受影响的突变携带者。
家族性PitNET综合征的特点
垂体肿瘤家族可分为仅引起垂体疾病的家族(孤立性垂体疾病，由于AIP突变和GPR101微重复)和引起垂体腺瘤以及其他类型的内分泌或其他肿瘤的家族，即综合征性疾病，如MEN1、MEN4、MEN5、Carney复合征、副神经节相关基因(SDHx)相关疾病、DICER1、家族性综合征患者可能有垂体增生(McCune-Albright综合征、Carney 复合征、x连锁肢端肥大巨人症[XLAG])、微腺瘤、大腺瘤或多发性腺瘤。罕见的，转移性垂体肿瘤也被描述为家族性病例，例如MEN1 ，AIP阴性家族性，SDHB和Lynch综合征病例，但转移性疾病似乎并不比散发病例更普遍。垂体肿瘤的一个子集，尽管接受结合手术、药物和放射治疗的标准治疗，基于其对药物治疗的耐药性和多次复发，已被归类为进袭性肿瘤。进袭性肿瘤已被明确描述为一些遗传综合征，如AIP、MEN1和Lynch综合征相关病例。
突变类型
基因的改变可导致编码蛋白的功能丧失(大多数垂体肿瘤相关改变)或功能获得(GNAS、USB8/USB40和GPR101)(图2)。
图2。遗传性垂体腺瘤的示意图。橙色背景的疾病代表功能获得突变，而浅蓝色代表功能丧失变化。对于AIPneg(阴性)组，到目前为止还没有发现基因改变。注:卡尼复合征有一个单独的例子，其中蛋白激酶a (PRKACA)催化亚基的重复导致卡尼复合征，代表了功能获得的变化。3Pa，副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤关联。
体细胞突变
绝大多数垂体瘤是散发性的。在生长激素细胞瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤中已经发现了复发性体细胞突变，最常见的是在生长激素细胞腺瘤中的GNAS突变和在促肾上腺皮质激素细胞瘤中的USP8变异。其他一些基因现在也被确定为复发性突变，影响生长激素细胞瘤中的钙通路，影响促肾上腺皮质激素细胞瘤中的p53 (TP53)和USP48，以及泌乳素瘤中一小部分SFB3B1变异。垂体瘤的体细胞突变在另一节讨论。
遗传突变
遗传性垂体瘤是罕见的，可能表现为阳性的垂体腺瘤家族史(至少两人有垂体表现)[ may present with a positive family history of pituitary adenomas (at least two persons with pituitary manifestations) ]或“单一性(simplex)”病例。单纯型病例可以解释为:(i)新生突变，(ii)外显率不完全的遗传突变，或(iii)嵌合体[ (i) de novo mutations, (ii) inherited mutations with incomplete penetrance, or (iii) by a mosaic condition ](见下文)。在明显的家族性病例中，我们必须意识到潜在的表型，即，这两个病人之间的家族关系是偶然的，而不存在遗传上的联系（the familial constellation is due to chance rather than a genetic link between the two patients）。这已经在几个具有导致垂体腺瘤的遗传状况的家族中得到了很好的描述，例如AIP突变家族。单基因疾病有五种基本遗传模式:常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传和线粒体遗传。大多数与垂体腺瘤相关的基因遵循常染色体显性遗传，或多或少具有完全外显性(如卡尼复合征和MEN1综合征)到不完全外显性。XLAG具有完全外显性的X连锁遗传特征。
嵌合体（Mosaicism）
当体细胞突变发生在胚胎发育期间，并导致一部分身体细胞携带致病变异时，根据受影响器官的程度，临床表现可能非常不同。所有的种系疾病都可以以嵌合体的形式出现，如果睾丸或卵巢受到影响，后代可能会遗传这种变体作为一种种系疾病。一种独特的嵌合体形式是性腺嵌合体，当父母是健康的，血液来源的DNA没有显示遗传变异，但有一个以上的后代具有相同的基因突变。这在遗传咨询中很重要，因为在一个孩子出现明显的新生突变的情况下，兄弟姐妹也可能是突变携带者。一个有两个兄弟姐妹的家庭有严重的卡尼综合征，父母健康。卡尼复合征是一种中年人普遍存在的疾病。亲子关系得到确认;因此，可能的解释是亲本种系嵌合（parental germline mosaicism）。
级联筛查（Cascade Screening）
当发现家系渊源者 （proband）有种系突变时，第一步是一级家庭成员(兄弟姐妹、子女和父母)的级联遗传筛查。第二步，对第一步确定的携带者的一级亲属进行筛查。然后可以遵循这个模式。确定的携带者可以筛查疾病的表现。
家族性孤立性垂体腺瘤
家族性孤立性垂体腺瘤(Familial Isolated Pituitary Adenoma，FIPA)定义为同一家族中两个或两个以上的家庭成员存在垂体腺瘤，且无其他综合征特征。它还包括有一种种系突变的导致FIPA的基因，但没有已知的家族史(由于新生突变或不完全外显)患者。迄今为止，已经确定了两个导致FIPA的基因:AIP和GPR101，而其他基因也被认为属于这一群体(CABLES, CDH23)，但需要进一步证实。10%的家庭存在AIP基因的种系杂合失活突变，并表现出不完全外显的常染色体显性遗传模式。
无可识别基因变异的FIPA (AIP阴性FIPA)
在大约90%的FIPA家族中，导致遗传易感性的基因尚未被确定。鉴于垂体腺瘤在普通人群中1:1000的患病率，一些家庭的家族群可能纯粹是偶然的。在国际FIPA联盟318个AIP(和GPR101)突变阴性FIPA家族的队列中，约有一半具有同质性疾病(最常见的是生长激素瘤和泌乳素瘤家族)，而另一半具有异质性模式，即在同一家族中存在不止一种肿瘤类型。这些家族的临床表型在发病年龄方面与散发性垂体腺瘤患者非常相似，，而不是在AIP阳性病例中看到的早期发病。比较AIP阳性和AIP阴性类型，研究表明AIP阴性类型的外显率较低。
何人，何时，如何?
如果排除AIP突变，则不建议对没有AIP突变的FIPA家族成员进行进一步的遗传或临床评估，因为外显率很低，而且对大量家庭成员(携带者无法确定，除了明显的专性携带者)进行定期长期筛查(发病年龄在中年或中年后期)可能导致焦虑和医疗费用增加。
AIP
FIPA最普遍的可识别原因是芳烃受体相互作用蛋白(AIP)基因的杂合功能缺失突变。AIP编码330个氨基酸的共伴侣蛋白，该蛋白有许多相互作用的伙伴，并参与许多细胞过程。例如，AIP支持几种核受体的稳定性，在线粒体蛋白的亚细胞运输中发挥作用，并在调节靶蛋白的泛素化中发挥作用。在垂体中，AIP作为肿瘤抑制基因，但在其他情况下，它可能具有致癌作用。已经提出了几种作用机制，例如刺激抑制G蛋白αi2或肿瘤抑制蛋白ZAC。最近，AIP被发现是一个独特复合物的关键成员，该复合物涉及单体RET、caspase 2和PKCδ，其对PIT1和p53的下游作用解释了肿瘤抑制作用，以及肿瘤类型对PIT1谱系垂体肿瘤的独特限制。
大多数临床表现为AIP突变阳性的患者为生长激素细胞瘤或生长激素泌乳素细胞瘤（somatotrophinomas or somatolactotrophic tumors,），约10%为泌乳素细胞瘤（lactotrophic tumors），以及很少的临床上无功能垂体腺瘤(NFPA)，尽管这些病例在免疫染色上通常呈生长激素或泌乳素阳性。患者存在AIP突变，通常与年轻发病的大腺瘤(平均诊断年龄为18-24岁，不可避免的症状发作年龄提前几年)相关，通常具有进袭性特征，易出现卒中，对第一代生长抑素类似物反应较差，而第二代生长抑素类似物在某些情况下表现出良好的反应。有趣的是，散发性生长激素细胞瘤中AIP蛋白表达水平的降低与肿瘤侵袭性相关。迄今为止，已经识别出100多种与疾病相关的AIP变异，包括缺失、插入、片段重复、无义、错义、剪接位点和启动子突变，以及整个AIP基因或整个外显子的大缺失。70%已知的AIP变异导致一个截断的蛋白质。
何人，何时，如何?
推荐进行AIP分子基因检测:
(i)有垂体瘤家族史的垂体腺瘤患者。
(ii)早发性的生长激素细胞和泌乳素细胞垂体瘤，即使没有家族史，包括临床静默性Pit1阳性腺瘤。
(iii)已知AIP突变阳性受试者的一级家庭成员(级联筛选)。
建议对单核苷酸变化和较大缺失(外显子或全基因缺失)进行基因检测。尽管Sanger测序和多重连接依赖探针扩增(multiplex connection -dependent probe amplification, MLPA)也是合适的技术，但越来越多地使用下一代测序作为多基因全套的一部分。对渊源者进行基因检测的理想时机是在诊断出垂体腺瘤之后。对于潜在的携带者，我们建议在4岁之前进行基因检测。对于AIP突变携带者，建议从10岁开始每年进行一次临床评估，包括激素评估和MRI，前瞻性诊断的临床结果更好。
在我们的临床病例中，基因检测的适应证很强:患者有明显的PIT1谱系的早发性的垂体肿瘤家族史，患者患有早发性疾病。建议对其家庭进行级联筛查，因为数据显示早期诊断对疾病结局有有益影响。已知年龄最小的AIP相关性垂体瘤患者发病时为3岁，诊断时为4岁，因此应从小开始进行遗传筛查。
X连锁肢端肥大巨人症（X-linked Acrogigantism）
最高的肢端肥大症巨人症患者患有XLAG，这是2014年在早发性分泌GH肿瘤患者中发现的一种罕见疾病。GPR101基因的新生种系或嵌合复制(很少见的遗传种系)，通常影响X染色体上的Xq23.6区域，导致疾病，而其他单核苷酸变化与XLAG或其他垂体腺瘤综合征无关。GPR101基因编码一种具有显著自发活性的孤儿G蛋白偶联受体。虽然一种内源性配体，脂质分子Resolvin D5，已经在免疫学背景下被确定，但其在生长激素调节中的作用尚未得到证实(未发表的数据)。XLAG患者表现为生长激素分泌过多，大多数患者在出生后头两年出现生长加速的早发性，并伴有儿童不常见的生长激素超量的体征(面部粗糙、出汗、食欲增加和寻找食物的行为)。巨人症患者XLAG患病率为4.4-10%。大多数患者是女性，这可能是由于两个原因:(i) GPR101位于X染色体上，理论上使女性发生突变的机会增加一倍;(ii)新生突变更可能发生在雄性配子中，从而产生雌性后代。虽然大多数患者有分泌GH的大腺瘤，通常伴有鞍上和海绵窦的侵袭，但一些患者有垂体增生，只有一个体积庞大甚至正常大小的垂体。高达85%的患者也可能出现高泌乳素血症。疾病管理是具有挑战性的:如果手术不成功或完全切除垂体是唯一的选择，可能需要结合生长抑素类似物、多巴胺激动剂和生长激素受体拮抗剂来控制激素分泌。放疗已用于相当比例的病例。
何人，何时，如何?
XLAG的临床表现在生命的头两年内非常明显，基因检测通常“恰好”证实了临床怀疑。在一个家族病例中，在怀孕期间检测到垂体瘤，而在另一个家族中，由于母亲年龄较大，使用SNP微阵列进行产前基因检测，发现了新生突变。GPR101重复的检测可以使用基于微阵列的比较基因组杂交进行，如果结果为阴性，则可以使用数字PCR液滴检测GPR101的拷贝数变化，以识别较小的重复。如果血源性DNA检测为阴性，则建议检测垂体或其他组织的嵌合突变。由于GPR101突变患者的外显率为100%，因此可以进行植入前基因检测。
与孤立性垂体瘤相关的其他种系变异
实验数据表明，CDK5和ABL1酶底物1 (CABLES1)和钙粘蛋白相关23 (CDH23)在FIPA中具有潜在作用。
CABLES1编码一种蛋白质，该蛋白质是细胞周期进程的负调节因子，在糖皮质激素的作用下，在促肾上腺皮质激素细胞中被激活。CABLES1蛋白表达在大约50%的促肾上腺皮质激素细胞瘤中缺失。在182例库欣病患者队列中，在两名患有侵袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤的儿童和两名年轻成人中发现了四种错义的CABLES1种系变异。迄今为止，尚未报告家族性病例。CDH23是钙粘蛋白超家族的一员，参与细胞间粘附，已被认为是散发性和家族性垂体肿瘤发生的一个危险因素。然而，CDH23的纯合突变与耳聋和Usher综合征相关，从未报道与垂体腺瘤相关。由于CDH23是一个非常大的基因(编码一个3354个氨基酸的蛋白)，需要进一步的数据来证实其与垂体腺瘤的关联。
何人，何时，如何?
目前还不建议检测这些基因。
多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)
MEN1是一种常染色体显性遗传病，以垂体、甲状旁腺和胰腺肿瘤、肾上腺肿瘤、皮肤纤维瘤、脑膜瘤以及可能的乳腺癌为特征。MEN1的患病率约为1 / 30000，具有很高的外显率，95%的患者在50岁时表现出疾病。胰岛素瘤、垂体腺瘤或甲状旁腺瘤可被视为最早的表现。泌乳素瘤是临床上最常见的肿瘤(约占临床诊断的MEN1型垂体腺瘤的60%)，其次是NFPA(15-40%)、生长激素垂体瘤(5-10%)，很少出现促肾上腺皮质激素腺瘤或促甲状腺素腺瘤。对患者进行前瞻性筛查，可以在相当大比例的携带者中发现小的、通常临床上无功能的垂体病变。MEN1基因(11q13)编码menin，这是一种肿瘤抑制蛋白，在转录调控、基因组稳定性、细胞分裂和细胞周期控制中发挥重要作用。超过1550种种系功能丧失突变已被确定，迄今为止，已经发现了可靠的基因型-表型相关性。
何人，何时，如何?
现有的指南将MEN1的基因检测指定为单基因检测(用于单核苷酸变化和大缺失)或作为使用下一代测序的面板的一部分。一级亲属应进行级联筛查。建议从5岁开始对MEN1进行垂体方面的临床筛查，每年进行垂体激素血液检查，每三年进行一次MRI扫描。
多发性内分泌肿瘤4型(MEN4)
MEN4是一种常染色体显性综合征，由CDKN1B的种系杂合性功能丧失突变引起。很少其他周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因也可能参与。垂体肿瘤发生在37%的MEN4病例中。其他肿瘤包括甲状旁腺瘤、肾上腺肿瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、子宫肌瘤、胃泌素瘤和支气管类癌。有不完全外显，由于这种疾病的罕见性，基因型与表型的相关性仍然未知。
何人，何时，如何?
对MEN1样综合征且MEN1突变阴性的患者可以进行CDKN1B检测。该基因包含在针对垂体腺瘤基因的下一代测序项目中。没有数据可用的效用级联筛选。
卡尼复合征
卡尼复合征是一种罕见的杂合型常染色体显性遗传病，具有多种内分泌或非内分泌表现的完全外显率。主要诊断标准包括皮肤斑点性色素沉着、皮肤和心脏黏液瘤、原发性色素结节性肾上腺疾病(PPNAD，引起亚临床或临床库欣综合征)、肢端肥大症、支持细胞瘤（Sertoli cell tumor）、甲状腺癌、乳腺导管腺瘤、沙粒性黑色素神经鞘瘤、蓝色痣和骨软骨粘液瘤[spotty pigmentation of the skin, cutaneous and cardiac myxomas, primary pigmented nodular adrenal disease (PPNAD, causing subclinical or clinical Cushing’s syndrome), acromegaly, Sertoli cell tumor, thyroid carcinoma, breast ductal adenoma, psammomatous melanotic schwannoma, blue naevus, and osteochondromyxoma.]。促肾上腺皮质激素腺瘤是非常罕见的。临床诊断是基于(i)两个或两个以上的主要标准；(ii)一个主要标准和受影响的一级亲属；或(iii)存在已知的灭活PRKAR1A突变(。在卡尼复合征的大缺失导致更严重疾病的患者中观察到基因型-表型相关。PRKAR1A基因位于17号染色体上，编码1型α蛋白激酶A (PKA)的调控亚基，并导致camp依赖性PKA活性增加(64)。没有PRKAR1A变异体的患者的研究指向染色体2p16区域，但迄今为止还没有发现基因，而单个具有PKA催化亚基重复的患者已得到描述。
何人，何时，如何?
在临床诊断为卡尼复合征的患者中，使用识别PRKAR1A单核苷酸和大缺失变体的技术进行基因检测。由于一些疾病成分的早期表现，建议从儿童时期开始进行级联筛查。PRKAR1A是垂体腺瘤多基因组的一部分。阴性基因检测不能排除符合临床标准的卡尼复合征。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤合并垂体腺瘤(3Pa综合征)和MEN5
由种系琥珀酸脱氢酶(SDHx)突变引起的关联(3Pa)综合征是一种罕见的疾病，见于嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和垂体肿瘤，特别是泌乳素瘤和生长激素瘤。虽然副神经节瘤的SDH亚型的外显率是可变的(30-90%)，但垂体疾病的外显率非常低(1%)。3Pa综合征患者更容易发生具有进袭性行为的大腺瘤，甚至发生转移。与SDH相关的垂体肿瘤具有胞浆内空泡的独特特征。大多数(60%)的患者为泌乳素瘤，尽管其他垂体肿瘤类型(除了分泌TSH肿瘤)也有代表。MYC相关因子X (MAX)位于染色体14q23.3上，编码基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链家族的转录因子。种系MAX突变与多种内分泌疾病(嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、垂体和甲状旁腺疾病)以及与神经嵴起源相关的非内分泌肿瘤、肾肿瘤和小细胞肺癌有关，因此该疾病被命名为MEN5。
何人，何时，如何?
SDH突变的基因检测适用于所有嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者，但不适用于垂体腺瘤患者。SDHx和MYC不一定是垂体腺瘤小组检测的一部分
(https://panelapp.genomicsengland.co.uk/panels/648/)，尽管在SDHB突变的患者中有垂体腺瘤的分离外显率。如果垂体样本的组织学检查显示胞浆内空泡，则应考虑免疫组化检查SDHB，如果表达缺失，则可进行种系基因检测。由于SDHx表现的常规筛查包括MRI筛查，最近有人建议将其扩展到垂体窝。
DICER1综合征
DICER1综合征(胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤及发育不良综合征pleuropulmonary blastoma familial tumor and dysplasia syndrome)以胸膜肺母细胞瘤、卵巢性索间质瘤(尤其是支持间质细胞瘤)、囊性肾瘤、甲状腺结节性增生、肾肉瘤、垂体母细胞瘤和松果体母细胞瘤为特征。在这些患者中发现了DICER基因的常染色体显性突变。垂体母细胞瘤是一种罕见的表现(<1%外显率)，通常在两岁之前出现，半数以上的病例伴有皮质醇过量的视觉改变。从历史上看，由于严重的库欣综合征和大的垂体瘤，它们在儿童早期往往是致命的，但最近更好的肿瘤治疗提高了生存率。
何人，何时，如何?
有上述任何表现的患者需要进行基因检测。如果小变化的序列分析为阴性，则需要检测大的缺失。DICER1综合征最常见的表现是甲状腺肿大，家庭可通过前瞻性筛查获益。
McCune-Albright综合征
McCune-Albright综合征(MAS)是一种罕见的遗传性疾病，具有多骨纤维发育不良、咖啡牛奶色素沉着和性早熟的三重症状（ the triad of polyostotic fibrous dysplasia, café-au-lait pigmentation, and precocious puberty. ）。MAS是由位于染色体20q13上的GNAS基因的体细胞镶嵌激活突变引起的，该基因编码cAMP通路相关的Gαs蛋白。PKA和cAMP的活性导致持续的GH高分泌和细胞增殖。在20-30%的MAS患者中观察到GH高分泌，这可能是由于垂体分泌GH的肿瘤或垂体MRI显示的增生所致。
何时，何时，如何?
MAS是一种临床诊断，不需要基因检测。然而，在只有一个或几个部位患病的患者中，诊断往往是可疑的;在这些情况下，可以检测受影响组织样本中GNAS基因(R201和Q227)中典型受影响的两个基因座的变异。最近，来自全血或循环无细胞DNA的数字液滴PCR已被用于鉴定GNAS突变。
林奇综合征
林奇（Lynch）综合征(遗传性非息肉病性结直肠癌)是由DNA错配修复基因MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和EPCAM突变引起的常染色体显性癌症综合征(结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、恶性脑肿瘤和胃癌)。Lynch综合征的患者被描述有进袭性垂体肿瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤或垂体癌、巨泌乳素瘤和NFPA。促肾上腺皮质激素细胞垂体癌占Lynch综合征报道的大腺瘤的75%。
何人，何时，如何?
由于Lynch综合征中垂体腺瘤的外显率很低，除非有特殊的个人和家族史，否则不建议垂体肿瘤患者进行Lynch基因的基因检测。对Lynch综合征患者进行垂体肿瘤筛查也不合理，尽管临床医生应该意识到这种罕见但可能具有破坏性的表现。
垂体激素轴异常的其他疾病
神经纤维瘤病1型(NF1)
神经纤维瘤病1型(Neurofibromatosis 1；NF1，也称为von Recklinghausen病)是一种常染色体显性多系统内分泌疾病，伴有神经纤维瘤、牛奶咖啡斑（café-au-lait macules,）、低级别视神经胶质瘤和嗜铬细胞瘤。生长激素过量见于10%的视神经胶质瘤患者，伴有IGF-1水平升高，并伴有肢端肥大症和巨人症的典型临床特征。然而，这些患者没有垂体瘤。尚不完全清楚GH/IGF-1轴异常激活的机制，但可能是由于视神经胶质瘤破坏了下丘脑GH轴的调节。这种疾病的自然历史常常导致生长激素轴的正常化，甚至在青少年晚期导致生长激素缺乏。
异位激素综合征
垂体激素分泌超量可由异位激素综合征引起。超量的GH水平可由来自肺、胰腺(通常在MEN1的情况下)和嗜铬细胞瘤的异位GHRH引起，导致垂体增生，长时间暴露后，甚至导致超量的泌乳素水平。非常罕见的，超量生长激素综合征也得到描述。超量的皮质醇可能是由于肺、胰腺、甲状腺髓样癌、胸腺肿瘤、嗅觉神经母细胞瘤、肠肿瘤和嗜铬细胞瘤等神经内分泌肿瘤的异位ACTH分泌所致。除垂体瘤外，其他肿瘤也有泌乳素超量的报道。
IGSF1
缺乏X链免疫球蛋白超家族成员1 (The X-link immunoglobulin superfamily member 1，IGSF1)可能与成人生长激素超量有关。这种疾病通常与中枢性甲状腺功能减退、低泌乳素血症、儿童生长激素缺乏和巨睾酮症有关（This disease is usually associated with central hypothyroidism, hypoprolactinemia, GH deficiency in childhood, and macroorchidism,），并可导致成年后的生长激素细胞性神经分泌功能亢进（somatotrophic
neurosecretory hyperfunction in adulthood）。患者可能有肢端肥大症的面部特征，以及生长激素超量后的代谢后果(高血压、血糖异常)，但不是高个子。
基因筛查的伦理问题
基因检测引发了重要的医学、公共卫生和社会政策问题。遗传信息不同于任何其他医学信息。它不仅揭示潜在的疾病并预测未来的疾病，而且还告知患者的子女或其他亲属的潜在风险。虽然了解潜在的致病变异有许多好处:诊断的确定性、预防性治疗的潜力和风险分层;基因检测也存在显著的缺点:抑郁、焦虑、内疚、污名化、歧视、家庭冲突、不必要或不当使用降低风险策略（depression, anxiety, guilt, stigmatization, discrimination, family conflict, unnecessary or inappropriate use of risk-reduction strategies.）。
遗传信息对传统的保险业务提出了严峻的挑战。通过遗传信息，保险公司、雇主、抵押贷款公司和教育贷款人员可以了解人们未来的健康风险。这可能会给病人在就业、购房能力或未来的医疗保健方面带来严重问题;在某些社会中，有些人可能永远无法获得保险。另一个主要问题是，对遗传信息的了解可能会影响人们与伴侣和家庭成员的关系。它可能会导致你决定开始一段长期的关系、结婚或组建家庭。包括医生和遗传咨询师在内的临床医生必须帮助患者应对这些真正的挑战，社会必须通过不断更新的立法来提供支持，以保持自治、隐私、保密和公平等关键原则的重要性。保护遗传知识、自愿和知情同意是任何基因检测的基石（autonomy, privacy, confidentiality, and equity of utmost importance. Protection of genetic knowledge, voluntariness, and informed consent are the cornerstones of any genetic testing.）。
结论
散发性垂体腺瘤患者中种系突变的频率很低，因此不建议对所有患者进行种系变异的遗传筛查。对具有某些特征的患者，如巨人症、家族史和综合征性疾病，应该考虑进行基因检测的指标(表1)。因为不同基因中不确定意义的变异为进一步的遗传和临床管理带来了临床遗传问题，使用的检测项目可能会引发更多的问题。总之，对垂体肿瘤患者作基因检测作为平衡的方法，是有指证的。
表1。与垂体瘤相关的种系和嵌合体病。
