摘要
随着神经调控技术的发展，脑深部电刺激（DBS）现已成为治疗脑功能性疾病的重要方法。DBS在中国的应用及发展迄今已经有25年的时间。本文通过对DBS在中国25年的应用及研究进展进行回顾和综述，梳理历史并对未来的发展方向进行展望。目前，DBS开展单位数量及手术量均飞速增长，治疗疾病谱日趋广泛（已涵盖运动障碍性疾病、神经退行性疾病、精神疾病等）。这些进步均与脑立体定向技术在我国的普及推广，国产DBS设备的开发密不可分。目前国产DBS设备已具备变频刺激，高场强磁共振兼容，闭环刺激，远程程控等先进功能，为服务患者提供了良好的技术基础。当然，DBS的发展仍面临诸多挑战，如DBS的神经机制，最优靶点的选择以及疗效的预测等方面，仍需进一步探索和研究。
脑深部电刺激；脑立体定向；进展
1987年，Benabid教授受DeLong教授关于基底节核团的五种功能神经环路模型的研究启发，尝试给帕金森病（Parkinson′s disease，PD）患者做丘脑腹中间核（ventral intermediate nucleus，Vim）的高频刺激，最终建立起了除左旋多巴之外另一个最重要的PD治疗方法——脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）[1]。随后，在1997年7月，美敦力（Medtronic）公司的脑起搏器震颤控制疗法在美国通过FDA批准，用以治疗原发性震颤与PD震颤。1998年，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）和首都医科大学附属北京天坛医院相继于9月和11月开展了3例Vim和1例丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）-DBS手术治疗震颤型PD，开创了中国大陆DBS治疗PD的先河。DBS在中国大陆应用至今，已有25年的历史，现在被广泛用于各种神经系统疾病的治疗，如运动障碍性疾病、药物难治性癫痫、精神类疾病、慢性意识障碍等 [2,3,4]。
DBS在中国的应用已取得许多骄人的成绩，值此25周年之际，本文就1998年以来中国在DBS的应用历史、研究进展，以及相关技术产品的开发与应用归纳和展望。
一、脑立体定向技术在中国的发展与应用
一、脑立体定向技术在中国的发展与应用
脑立体定向技术是DBS应用与发展的基础。1947年Spiegel与Wycis共同发明了世界上第一台人脑立体定向仪，并建立了立体定向手术[5]。在我国，北京天坛医院王忠诚院士[6]从1957年开始使用苍白球切开器徒手穿刺治疗帕金森综合征患者，初步探索了手术治疗PD。1963年，安徽省立医院许建平教授利用自行设计研发的“许氏立体定向仪”率先在我国开展立体定向神经外科手术[7,8]。与此同时，湖南湘雅医院的王茂山教授、上海华山医院的蒋大介教授等老前辈，也纷纷采用立体定向手术的方式对PD进行治疗[9,10,11]。我国神经外科的众多前辈为我国立体定向技术的发展和应用做出了巨大贡献，但受制于当时的历史条件和技术设备，立体定向手术并没有像现今一样在我国得到广泛应用和发展。
经过十几年的发展停滞，我国立体定向技术的推广再次迎来新的发展高峰。1983年，安徽省立医院成立了我国第一家正式的专门从事立体定向神经外科的研究机构——安徽省脑立体定向神经外科研究所[12]。1997年，中华医学会神经外科分会成立了立体定向与功能神经外科专业委员会，为进一步促进我国立体定向与功能神经外科手术的应用提供了一个良好的学术交流平台。2010年，由栾国明教授任主委的中国医师协会神经调控专委会成立，为神经调控技术的发展提供了良好的平台。到目前为止，我国已有200多家医院开展了常规的立体定向神经外科手术，这一切都为DBS技术的应用打下了坚实的基础。
二、DBS在中国的发展与应用
二、DBS在中国的发展与应用
01
DBS在中国发展回顾
我国人口众多，脑功能疾病保守估计有近9000万。庞大的患者群体在给社会和家庭带来沉重负担的同时，也挑战着治疗方法的发展。自1998年Vim-DBS在中国首次被应用于震颤型PD患者，到目前已经历了25年的历史。DBS现在已经成为治疗运动障碍性疾病的首选外科治疗方法，很多新的适应证也得到了批准，还有很多适应证正在研究中，显示了广阔的治疗前景[13,14,15,16]。
2008年以前，我国DBS手术数约1100例次，2008年至2012年约3342例次。2013年至今DBS总实施数飞速增长，达到近20000例次，相较前5年同比增长近500%，DBS的增长与国产DBS设备的研发与临床应用密不可分。到目前为止，我国已有超过300余家医院独立或在上级医院指导下开展DBS手术，DBS的临床应用正在不断推广和普及。
在我国，DBS治疗的主要适应证主要是PD。但是，我国PD患者中接受DBS手术治疗的仅占1%左右，和美国的8%、欧洲的6%相比，仍有一定的差距。基于1997—2021的中国PD患者DBS治疗的应用现状及区域均衡性研究的横断面调查显示，截至2021年，我国PD患者手术人数约3.8万例，预计到2030年达10万例[17]。
02
DBS在中国应用回顾
在DBS治疗PD的靶点选择方面，在国内目前仍是以STN为主。目前，越来越多的中心也开始尝试苍白球内侧部（globus pallidus internas，GPi）DBS进行治疗[18,19,20]。另外，有研究认为脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）DBS可用于PD患者的步态失调和姿势不稳等轴性症状，但是目前国内应用总例数不超过10例[21,22]。在手术方式上，国内大部分中心以局麻手术结合术中的微电极电生理监测为主，术中的微电极描记有助于靶点的定位，提高了电极植入的精准性。同时，术中的电生理记录还可以做局部场电位对发病机制作用机制的研究，对于DBS治疗机制的探究意义重大。目前也有一些中心采用全麻手术，这将有助于增强患者的心理感受和术中体验。由北京天坛医院牵头临床验证的两款国产新型神经外科手术辅助机器人于2018年上市，随后应用手术机器人辅助植入SEEG电极和DBS电极的中心逐渐增多，由于其创伤较小，手术时间较短，为广大患者所接受。在手术机器人方面，北部战区总医院做了大量工作，并由此积累了丰富的应用经验，并针对DBS手术提出了改进方案“校正注册法”，提高了机器人辅助DBS手术的精度[23,24]。在多电极、多靶点治疗PD复杂症状方面，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）进行了探索性的工作，该团队为1例家族遗传性青年型PD伴顽固性严重异动症患者实施了双侧四电极STN+GPi DBS植入，获得了满意的疗效[25]。北京天坛医院采用尾侧未定带（caudal zona incerta，cZI）电刺激治疗PD震颤和特发性震颤，并采用Vim与cZI联合靶点，通过路径设计将两个靶点贯穿，取得了较好疗效[26]。
在我国，DBS第二个比较大的适应证就是肌张力障碍。目前DBS治疗肌张力障碍的靶点，国际上主流还是选择GPi，我国多个中心在探索STN-DBS治疗肌张力障碍上也取得了较好的效果，北京天坛医院、上海瑞金医院是最早开展这项工作的单位[27,28]。不过，关于STN-DBS治疗肌张力障碍的前瞻性随机对照的大宗病例研究尚罕见报道，这也有待我国多中心继续探索。上海瑞金医院回顾性分析了其STN-DBS治疗Meige综合征的疗效，疗效症状缓解达到70%以上[29]。国内多家医院也做了有益探索，但是，STN-DBS对Meige综合征的远期疗效包括它的稳定性，还需要进一步观察。另外，中日友好医院在GPi-DBS治疗颅颈部肌张力障碍尤其Meige综合征治疗方面也做了许多工作[30]。
在DBS治疗罕见病方面，我国多家中心进行了许多有益探索。在DBS治疗亨廷顿舞蹈病方面，我国仍处于起步阶段，多为案例报道，均选择GPi作为刺激靶点。在2020年由北京天坛医院牵头，四川大学华西医院及中山大学附属第一医院开展的DBS治疗亨廷顿舞蹈病的多中心随机对照研究正在进行，希望可以获得好的结果。同样，在抽动秽语综合征的DBS治疗上，国内多家医院也进行了有益探索，如北京天坛医院对13例抽动秽语综合征患者实施了GPi-DBS治疗，是较早的大宗病例报告[31]。该院采用GPi电刺激联合内囊前肢毁损，治疗伴有强迫的抽动秽语综合征，耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）改善48.6%±26.7%，耶鲁-布朗强迫症严重程度量表（Y-BOCS）改善61.6%±38.1%，在减轻抽动症状的同时，也减轻了患者的强迫症状[32]。此外，北京宣武医院对10例抽动秽语综合征患者进行治疗，也获得了满意效果[33]。
近些年，我国大量中心在DBS治疗意识障碍方面进行了探索，由解放军总医院第七医学中心最早开展，随后北京天坛医院何江弘团队做了大量工作，回顾了十年的中央中核-束旁核复合体（centromedian-parafasicicular nuclei complex，CM-pf）DBS治疗慢性意识障碍的患者疗效后发现半年有效率13.5%，1年有效率32.4%[34,35]。在DBS治疗药物及酒精成瘾方面，国内最早在2004年由上海仁济医院在1例阿片类药物精神依赖的患者上进行了DBS治疗，成功戒除了药物成瘾[36]。随后，西安唐都医院在该方面进行了大量工作[37,38]。在精神疾病的DBS治疗方面，国内最早由上海瑞金医院于2007年率先在强迫症的治疗上进行了探索，随后也在神经性厌食的治疗方面取得了创新性的成果[39,40]。在DBS治疗药物难治性癫痫方面，国内外都比较少，在国内北京宣武医院、北京天坛医院进行了初步探索，主要运用的靶点为丘脑前核（anterior nucleus thalamus，ANT）及中央中核（centromedian nucleus，CM）[41,42]，刺激参数涵盖了高频与低频电刺激。另外，在DBS治疗阿尔茨海默病方面，全球都仍在探索阶段，目前，DBS刺激的核团主要集中在穹窿和Meynert 基底核。在国内，解放军总医院最早尝试用穹窿DBS治疗阿尔茨海默病[43]。北京天坛医院应用Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）-DBS治疗阿尔茨海默病[44]。由此可见，在DBS治疗精神类疾病、药物难治性癫痫、慢性意识障碍及阿尔茨海默病方面，仍需要我国大量功能神经外科中心继续进行探索。
三、国产DBS设备的开发与应用
三、国产DBS设备的开发与应用
如上文所述，近十年我国DBS手术数量的迅猛增长，与国产DBS设备的应用有密不可分的关系。这得益于2000年王忠诚院士提出的设想，并联合清华大学开始了国产DBS的研发。2009年11月26日，由北京天坛医院完成首例国产DBS植入手术，并联合多家医院开展了40例临床试验，取得了满意效果[45]。2013年国产双通道、可充电DBS通过CFDA批准正式上市，开启了国产DBS在中国治疗脑疾病的新篇章[46]。2016年国产DBS通过欧盟CE认证，标志着中国的有源性植入医疗器械首次进入国际市场[47]。截至目前，国内临床应用的DBS包括北京品驰医疗设备有限公司、苏州景昱医疗器械有限公司以及美敦力（Medtronic）公司生产的产品都有较好的临床应用经验。
DBS高频刺激对PD患者的震颤、僵直症状有效，低频刺激对步态障碍效果良好。基于这个理论，国家神经调控技术工程实验室研发了新的DBS调控模式使刺激频率在高频和低频之间互相转换，即变频刺激（variable frequency stimulation，VFS），这样既能解决震颤和僵直的问题，同时也对步态障碍有效。北京天坛医院采用VFS模式对7例伴有冻结步态的PD患者进行了治疗，患者的整体改善率约为45%[48]。现在国内已有多家中心开展了这方面的临床试验，预计该技术将在伴有步态障碍的PD患者中得到广泛应用。
另外，之前受制于生物安全性和设备安全性问题，患者在植入DBS设备后无法在DBS开机状态下进行高场强磁共振扫描（magnetic resonance imaging，MRI）。这对患者的术后检查和DBS治疗机制的研究产生了重大制约。为了解决这一问题，清华大学开展了3.0 T MRI兼容DBS设备的研发，2016年由北京天坛医院、北京协和医院及山东齐鲁医院联合开展了国产3.0 T MRI兼容DBS设备的临床试验，并于2022年通过CFDA批准上市，成为世界上首款高场强MRI兼容DBS设备[49]。中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）是上市后首家（2022年10月10日）实施3.0 T MRI兼容DBS设备的中心，目前已完成70余例手术，包括PD、肌张力障碍（Meige综合征、痉挛性斜颈等）、特发性震颤等，对DBS术后3.0 T MRI复查、术后电极触点程控以及神经调控机制研究提供了帮助。
四、中国DBS新技术的应用与研究
四、中国DBS新技术的应用与研究
多项DBS新技术在中国得到了发展和应用。闭环式植入式DBS具有可根据患者生理信号的变化，对刺激参数进行适应性调整的特点，成为研究的热点。2023年3月，由北京品驰医疗设备有限公司和清华大学合作研发的新一代“蓝牙可感知、可充电、可远程程控的3.0 T磁共振兼容脑起搏器（106RS型）”获得CFDA批准上市。同年7月，该设备在中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）完成上市后首例临床应用，标志着我国在神经调控领域取得了又一进步。这是该团队在继2022年10月完成“可充电、可远程程控的3.0 T磁共振兼容脑起搏器（106R型）”上市后首例植入后，再次率先完成的新一代脑起搏器的上市后临床应用。
近年来，DBS设备工艺也不断更新，清华大学研制的国产DBS成功开发出远程程控系统、方向性电极等新技术。由国产DBS首创的远程程控系统，在新型冠状病毒感染暴发期间发挥了重要作用。通过对PD患者进行远程程控诊疗，在患者居家隔离的前提下，精准化、个体化地对患者进行参数调控。该技术已在国内外大型医疗中心广泛推广，截至2022年1月已为国内33个省份的患者累计进行了超过20 000多人次程控。远程程控技术是今后的发展方向，能明显减轻患者的负担[50,51]。
五、展望
五、展望
DBS技术发展至今，技术日趋成熟，其对脑功能性疾病的疗效已得到广泛证实，但同时也存在一些问题。首先，受制于疾病机制本身的复杂性及缺乏有效的研究手段，DBS的作用机制至今仍处于探索阶段。随着DBS设备及调控模式的不断发展，如可感知设备、3.0 T MRI设备及闭环刺激设备的应用，可以实现术后采集长程高质量脑电信号和刺激状态下的高质量影像数据。在未来利用这些新技术，探索DBS治疗成为可能。例如，清华大学及天坛医院利用3.0 T MRI兼容DBS设备，开展了一项基于静息态功能MRI的纵向数据研究发现，STN-DBS可以调节两条不同的神经环路[52]。
其次，神经调控的最佳靶点（包括靶点核团的亚分区）仍存在争议。目前在国内，多个中心采用影像重建技术对STN的亚分区刺激效果展开了研究，但受制于重建技术，研究仍处于探索阶段[53]。
另外，目前仍缺乏预测DBS疗效的有效工具，这对筛选合适DBS手术候选者造成了极大障碍。虽然国内多家中心已开展基于脑功能连接组学及脑电信号的预测模型的开发，但尚无公认的有效预测工具[54,55]。同时，也缺乏术后程控的有效依据，现在的术后程控模式往往采取不断尝试的方法，该方法不仅费时费力，而且造成患者极大的痛苦。在未来，人工智能或许将有助于改变术后程控模式，在术后电极与核团影像重建的基础上，依据人工智能技术识别和模拟不同刺激触点和刺激参数下电极触点周围的电场矢量特性，并结合相应临床症状变化，可以精确预测患者个体化的程控参数，从而实现术后程控的优化。
总之，未来DBS有很多方向值得探索和研究。神经调控技术和功能神经外科在脑计划当中占有相当重要的地位，DBS的应用不仅仅是多学科合作，还要与人工智能、机器学习及新材料研发有机结合，做到真正的医工交叉。我国DBS技术将在前25年的基础之上，大步向前迈进智能化时代，实现对患者个体化、精准化、动态自适应性的治疗，从而服务更多的脑功能性疾病患者。
参考文献
参考文献
专家简介
专家简介
牛朝诗 教授
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
主任医师，教授，博士生导师，博士后导师
江淮名医，安徽省学术和技术带头人，中国医师最高奖—中国医师奖获得者，国务院政府津贴专家
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）神经外科（国家临床重点专科）主任、脑肿瘤诊治首席专家、帕金森病治疗知名专家
安徽省脑立体定向神经外科研究所副所长，脑功能与脑疾病安徽省重点实验室主任，安徽省神经系统疾病（神经外科）临床医学研究中心主任，安徽省神经外科质量控制中心主任
中华医学会神经外科分会全国委员及功能神经外科学组副主任委员，世界华人神经外科协会委员以及功能神经外科专业委员会副主任委员，中国神经调控联盟副理事长，中国立体定向神经外科联盟理事长，中国医师协会神经外科医师分会委员，中国研究型医院神经微侵袭专业委员会副主任委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医药教育协会神经外科分会副主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国医师协会神经调控专业委员会常委委员，中国医师协会周围神经外科专业委员会常委及神经调控学组组长，中国医疗保健国际交流促进会神经外科分会委员，中国医疗保健国际交流促进会神经创伤学分会常委，安徽省医学会神经外科分会副主任委员，安徽省医师协会神经外科学医师分会副主任委员，安徽省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员，安徽省微创医学会副理事长
《立体定向和功能性神经外科杂志》总编辑，《中华医学杂志》《中华神经外科杂志》《中华解剖与临床杂志》《国际神经外科神经病学杂志》《中国现代神经疾病杂志》《临床神经外科杂志》等编委
主持国家自然科学基金项目3项，科技部科技创新专项子课题1项，中央引导地方科技创新项目2项，省部级科研项目10余项
荣获中华医学科技奖一等奖1项，安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术奖二等奖2项、三等奖3项
联合主编《立体定向和功能性神经外科学》《临床解剖学·头颈部分册》等；参编《立体定向神经外科手术学》《实用立体定向及功能神经外科学》《脑膜瘤》《现代功能神经外科学》等专著
专业特长：
擅长对帕金森病的立体定向手术治疗和脑起博器治疗以及特发性震颤、各种肌张力障碍）微创手术治疗，以及各种颅内肿瘤（胶质瘤、听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤等）、脊髓肿瘤、三叉神经痛、面肌痉挛等疾病的诊治和微创外科手术
尤其近年来，利用各种神经调控技术治疗各种疑难复查神经功能性疾病，临床治疗效果好。脑深部电刺激技术（脑起搏器）治疗帕金森病、特发性震颤以及肌张力障碍（书写痉挛、睑痉挛、梅杰综合征、扭转痉挛、痉挛性斜颈、难治性疼痛、抽动秽语症、舞蹈病，等）处于国内领先水平
2022年10月10日开展国际上首例可充电可远程3.0T MRI兼容的DBS系统治疗帕金森病，至目前开展病例数达140余例，全国最多
2023年7月4日，完成了全球首例“蓝牙可感知、可充电、可远程程控的3.0T磁共振兼容脑起博器”植入手术治疗帕金森病，取得很好治疗效果
带领团队在国内较早开展脊髓电刺激技术（SCS）治疗各种顽固性疼痛（臂丛神经损伤后疼痛、残肢痛、幻肢痛、丘脑痛、腰背部手术后疼痛综合征、腰腿痛等）、脑深部电刺激（DBS）及脊髓刺激（SCS）治疗慢性意识障碍（昏迷病人），多种综合治疗方法昏迷促醒
张建国 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心副主任兼功能神经外科主任
北京市神经外科研究所功能神经外科研究室主任、神经电刺激研究与治疗北京重点实验室主任
首都医科大学运动障碍性疾病临床治疗与研究中心主任、神经调控技术国家工程实验室副主任
中国抗癫痫协会（CAAE）副会长
中华医学会神经外科分会神经生理学组主任委员
中国神经调控联盟理事长
北京医学会神经外科分会副主任委员
北京医学会帕金森病与运动障碍分会副主任委员
世界立体定向和功能神经外科学会（WSSFN）常务理事
亚洲癫痫外科协会及中国抗癫痫协会常务理事
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