《Neurosurgical Review》杂志 2023 年12月 13日在线发表巴基斯坦 Jinnah Sindh Medical University,的Syed Muhmmad Sinaan Ali , Muhammad Ashir Shafique , Muhammad Saqlain Mustafa , 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗多发性硬化症三叉神经痛的有效性:系统综述和荟萃分析。Effectiveness of gamma knife radiosurgery in the management of trigeminal neuralgia associated with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-023-02246-3.）。

背景:

三叉神经痛(TN)是一种慢性疾病，其特征是面部剧烈疼痛，类似于电击，通常与三叉神经有关。它可以是特发性或继发性的，多发性硬化症(MS)是一个重要的因素。无反应的患者可能会选择微创手术，如伽玛刀放射外科(GKRS)，它提供精确的非侵袭性治疗，通常被选为主要方法。本荟萃分析评估了GKRS在多发性硬化症患者TN治疗中的长期疗效。

三叉神经痛是一种以三叉神经皮节区（the dermatomal region of the trigeminal nerve）频繁刺痛为特征的慢性疼痛疾病[ a chronic, aching disorder specifed by frequent stabbing pain1]。它还会引起反复发作的单侧电击样感觉[ unilateral electric shock-like perception, which is recurrent]。根据病因因素，TN可以是特发性的，没有病因是已知的。它可以是次要的，深层原因存在，例如，占位性病变，动静脉畸形，多发性硬化症(MS)。MS是继发性TN的主要病因之一。MS合并TN的发生率是其他继发性TN的20倍，MS患者中TN的发生率预计约为1.9 - 4.9%。TN引起单侧面部疼痛，这可能是由于正常的日常活动，如进食、说话或面部皮肤的任何触觉引起的。疼痛是散发性的，通常发生在白天。预计每年每10万人中有4至13人患TN。在60%的情况下，无论是上颌或下颌支受累。然而，在大约35%的病例中，两支都有受累。不到4%的患者有眼支受累。女性比男性更受影响，即3:1。在医学的进步，多种诊断标准评估三叉神经痛。国际疼痛研究协会(IASP)，根据这一标准，TN表现为口面部疼痛，本质上是神经性的，涉及三叉神经的一个分支。疼痛通常是反复发作的，与电击有相似之处[ TN manifests as orofacial pain, neuropathic in nature, involving a branch of the trigeminal  nerve. Pain is generally recurrent and has similarities with electric shock]。《国际头痛疾病分类》(ICHD3-beta)第三版中的另一种分类(betaversion)阐述了TN的定义，该分类符合诊断标准。它指出，应该至少有三次发作的单侧面部疼痛，只发生在三叉神经分布区。伴随疼痛，患者应具有以下三种特征之一: 剧烈程度; 由任何无害刺激引起的; 在性质上类似于扎刺或电击的;且 应反复发作，为痉挛性，持续时间为1秒至2分钟。病史和神经病学检查也有助于临床诊断[It states that there should be at least three attacks of unilateral face pain, occurring only in trigeminal division. Along with pain, the patient should have either of the three attributes among the following traits:   severe intensity;  induced by any innocuous stimuli;   similar to piercing or electric shock in quality; and  should be recurrent, spasmodic, and lasting from a second to 2 min  . Medical history and neurological examination also aid in clinical diagnosis ]。

影像学检查方面，首选MRI +静脉对比剂。在腰椎穿刺的帮助下，脑脊液分析也通过显示存在寡克隆带来评估多发性硬化症。药物治疗为保守的一线治疗，包括抗癫痫或抗惊厥药物。卡马西平是首选药物，也是TN最多可得到的药物。加巴喷丁与常规罗哌卡因注射可促进疼痛控制。A型肉毒毒素(BTX-A)注射可减少疼痛频率约60-80%，无明显副作用。对药物治疗有抵抗的患者通常建议采用微创手术，其中之一是伽玛刀SRS治疗。立体定向放射外科不是一种治疗靶区的侵袭性高精度方法。微血管减压有助于减轻三叉神经的压迫，从而减轻疼痛。此外，伽玛刀SRS治疗的预后和预后优于MVD。由于其术前和术后均无高风险，因此被用作主要治疗方法。放射外科治疗虽然有效，但作为短期治疗效果良好，但长期治疗还没有研究。本荟萃分析旨在回顾伽玛刀放射外科治疗多发性硬化症相关三叉神经痛的有效性。

方法:

我们在不同的数据库中进行了重点检索。纳入标准包括≥30例使用GKRS治疗多发性硬化症的研究，并报告相关的临床结果。主要结局通过Barrow神经学研究所疼痛评分评估GKRS的疗效。次要结果包括恼人的麻木，面部麻木和复发。数据分析采用OpenMeta、随机效应模型和95%置信区间的比值比。采用I2统计量评估异质性。

检索策略

两位作者概念化并开发了一种特定的搜索策略。电子数据库包括但不限于PubMed、Medline、Embase和Web of Science。还考虑了其他来源以发现有关记录。搜索使用MeSH短语“三叉神经痛，多发性硬化症，放射外科，伽玛刀，射波刀，立体定向放射外科。”英语是唯一用于数据搜索的语言。

纳入和排除标准

荟萃分析包括至少30名患者的研究。只有采用伽玛刀(GK)技术的放射外科研究和专门报道与多发性硬化症(MS)相关的三叉神经痛(TN)相关的临床结果的研究才符合条件。相反，排除标准排除病例报告、给编辑的信、评论和专家意见。涉及TN而不涉及Ms的研究也被排除在分析之外。

研究筛选和数据提取

两位作者独立筛选了2023年9月29日的文章。选择符合纳入标准的文章，随后根据标题、摘要和全文进行排除。第三位作者通过双方协议解决任何冲突。两位作者从选定的研究中提取了关键信息。为了帮助解决任何争议或争议，我们咨询了第三作者。使用标准数据表，表中包括作者姓名和出版年份。此外，其中还包括照射最大剂量的平均值、治疗后平均随访时间(以月为单位)、患者的平均年龄、从症状出现到治疗的平均时间(以月为单位)、首次接受GKRS治疗的患者人数以及治疗后出现感觉减退的患者数量。结果数据采用单独的表格，包括复发、恼人的麻木、面部麻木、成功治疗的次数和早期疼痛反应的次数（Bothersome numbness, Facial Numbness, the number of successful treatments, and the number of the early pain responses.）。

结果测量

研究的关键结果是伽玛刀治疗在缓解疼痛方面的有效性，无论是作为最初的反应还是作为成功的治疗。这些结果使用标准化的Barrow Neurological Institute疼痛评分(BNI评分)进行测量。BNI评分达到I-IIIb即为成功结果。次要结果包括诸如恼人的麻木、面部麻木和复发等因素。

数据分析

采用开放元数据独立组合和分析数据。计算对照组和干预组之间的综合效应需要使用随机效应模型。使用比值比(OR)和95%置信区间，创建森林图来显示结果:复发、恼人的麻木、面部麻木、成功治疗的次数和早期疼痛反应的次数。利用I2统计量确定异质性。I2值大于50%被认为是显著的，并根据研究的特点进行评估。

质量评估和偏倚风险

两位作者使用纽卡斯尔-渥太华工具评估了纳入的观察性研究的质量。对于每个变量，研究都被分配了一个“*”，并以9分的标准进行评分。在这个过程中产生的任何分歧都是通过与第三位研究人员达成谅解来解决的。

结果:

纳入14项研究，共752例TN接受GKRS治疗。关于结果，83%的患者经历了积极的初始疼痛反应，而总体治疗成功率为51%。此外，19.6%的患者报告面部麻木，4.1%经历了令人烦恼的麻木，40%面临复发。初始疼痛反应阳性的优势比为0.83 (95% CI, 0.76-0.89)，治疗成功的优势比为0.51 (95% CI, 0.379-0.639)。面部麻木的比值比为0.196 (95% CI, 0.130-0.262)，恼人的麻木的比值比为0.041 (95% CI, 0.013-0.069)，复发的比值比为0.403 (95% CI, 0.254-0.551)。

检索结果

通过对多个数据库的全面搜索，确认了25,430条记录。随后，采用了一个自动化过程来消除重复，结果删除了11013条相同的记录。剩下的14417份记录进行了初步筛选。从最初的筛选中，9976条记录仅根据标题被排除，因为它们被发现是病例报告、评论或文章，不符合我们PICO框架中概述的目标。排除后，1037篇文章被保留下来，对其摘要的彻底审查导致994篇不符合我们的纳入标准的文章被删除。因此，通过彻底审查全文文章，对43项研究进行了详细评估。其中29项研究因未报告相关数据而被排除。最终，有14篇文章被认为适合进一步分析。所有入选的文章都进行了数据提取和后续分析(图1)。

研究特点

对752例报告的GKRS治疗病例的综合分析显示，这种治疗通常是在医疗干预不成功后进行的。患者平均年龄53.8岁，三叉神经痛症状平均持续时间89.2个月。在分析的病例中，538例(占样本的82.5%)药物治疗失败的患者接受了GKRS作为初始手术。GKRS治疗的中位剂量为81.8 Gy，随访时间17 -104个月，中位51.6个月。最常见的副作用是面部感觉减退，在不同系列中从0到71.4%不等。

质量评估

纽卡斯尔-渥太华量表用于评估研究的质量，研究结果见表1。我们所有的研究都被认为具有最小的偏倚风险，表明高水平的可靠性。

最初疼痛反应的比例

对14项研究进行了全面系统的数据提取过程，以收集患者最初疼痛反应的信息。在大多数分析的试验中，使用BNI评分来衡量治疗反应，有效疼痛减轻定义为BNI评分范围从I到IIIb，尽管初始评分为1。在提供相关数据的13项研究中，628名患者中有517名患者报告了积极的初始疼痛反应，量化率为83%。总优势比为0.83 (95% CI, 0.76-0.89)，异质性较高(I 2 = 82%， p<0.001)。对早期疼痛反应进行敏感性分析，研究减少到8项，导致异质性显著降低(I 2 = 0%， p = 0.590)。敏感度分析后的优势比为0.88 (95% CI, 0.85-0.91)(图2)。

治疗成功的比例

对纳入的14项研究，752名患者的分析显示，397名患者表现出积极的结果。因此，确定治疗成功率为51%。总优势比(OR)为0.51 (95% CI, 0.379-0.639)，表明治疗与成功结果之间存在显著关联。研究中观察到高度异质性(I 2 = 93.2%， p <0.001)，表明治疗效果在不同人群中存在差异。对于成功的治疗，6项研究的敏感性分析显示异质性降低(I 2 = 28.49%， p = 0.221)，优势比为0.445 (95% CI, 0.378-0.512)(图3)。

面部麻木

汇总分析了包含710名患者的12项研究，这些研究提供了经历面部麻木的相关数据;只有118例患者报告了不良结果，约占病例的19.6%。该关联的总优势比为0.196 (95% CI, 0.130-0.262)。研究中观察到高度异质性(I 2 = 79.79%， p<0.001)，表明治疗效果在不同研究人群中存在差异。对于面部麻木，8项研究的敏感性分析显示异质性降低(I 2 = 39.53%， p = 0.115)，优势比为0.182 (95% CI, 0.126-0.238)(图4)。

恼人的麻木

在包含309例患者的6项研究的汇总数据中，只有9例表示令人烦恼的麻木，量化约4.1%。该关联的总优势比计算为0.041 (95% CI, 0.013-0.069)，表明治疗显著减少了令人烦恼的麻木的发生。研究间的异质性为中等(I2 = 23.48%， p = 0.258)(图5)。

复发

总复发率由8项研究得出，共纳入270例患者，其中125例复发，量化为总复发率的40%。计算复发的总优势比为0.403 (95% CI, 0.254-0.551)。然而，研究之间存在相当大的异质性(I 2 = 85.7%， p = 0.001)。对于复发率，5项研究的敏感性分析结果显示异质性降低(I 2 = 44.74%， p = 0.124)，优势比为0.445 (95% CI, 0.342-0.548)(图6)。

讨论：

多发性硬化症是一种中枢神经系统的长期炎症，最终导致脱髓鞘和轴突退化。神经性疼痛是多发性硬化症的典型症状。在各种类型的神经性疼痛中，三叉神经痛(trigeminal neuralgia, TN)是一种独特且难以治疗的疾病，对整体生活质量有重大影响。患有TN的MS患者报告说，他们的日常活动、工作、情绪、娱乐和一般生活质量可能受到影响。虽然已经介绍了许多手术和药物治疗方式，但我们的系统综述和荟萃分析集中对伽玛刀放射外科治疗多发性硬化症相关三叉神经痛的无创方法进行了研究。

MS相关性三叉神经痛(MS-TN)患者通常发病较早(经典三叉神经痛(C-TN)为48岁，而经典三叉神经痛(C-TN)为57岁)，忍受更持久的疼痛(32%比C-TN 11%)，由于脱髓鞘过程，与C-TN相比，病程更剧烈。MS-TN主要发生在双侧，常伴有三叉神经一个或多个分支的感觉障碍(13 - 37%的MS-TN病例发生)。此外，平均发病年龄普遍低于C-TN。在管理MS患者的C-TN时，主要的方法是使用药物治疗。然而，与单独患有C-TN的患者相比，患有C-TN的Ms患者通常会出现更高的药物不耐受发生率。当传统的内科干预被证明无效时，可以采用各种治疗方式来调节疼痛。尽管有多种治疗方法，但对于C-TN和MS-TN的最佳治疗策略仍缺乏共识。

伽玛刀放射外科治疗多发性硬化症相关三叉神经痛的初始疼痛反应的综合比例为82.8% (95% CI, 76-89%)。个别研究表明，最初疼痛反应的成功率从50%到96.6%不等。值得注意的是，Farnizi等、Krishnan等、Tulesca等、Zorro和Huang等最初报告的成功率超过90%。然而，Mohammadi等报告的初始反应明显较低，为50%，Przybvylowski报告的反应约为61%。所有研究的累计成功率约为51% (95% CI, 38-64%)。总体成功率在研究中表现出相当大的差异，从16%到90%不等。敏感性分析证实了这一发现，显示I2值为78%，表明异质性水平明显较高。

在几乎所有的研究中，许多患者经历了MS-TN复发，需要第二次剂量的GNRS。初始治疗后复发率约为40% (95% CI, 25-55%)。有趣的是，复发率在研究中表现出最小的变化，第二次剂量后的最终反应相当温和。多种变量可能导致伽玛刀GKRS治疗三叉神经痛(TN)的MS个体失败的机会增加。

首先，这种疾病的进行性是一个障碍;照射自身免疫性脱髓鞘影响的区域可能会潜在地加剧自身免疫性过程。此外，MS患者的慢性疼痛可能使用与C-TN不同的疼痛通路，这使得靶向一阶感觉神经元的药物在表达其治疗效果时可能效率较低。在评估GKRS在MS环境下控制TN的有效性时，考虑这些困难是很重要的。我们的荟萃分析采用了综合方法，不仅考虑了成功率，还纳入了文献中记录的不良事件的检查。几乎所有的研究都报告了一些不良反应;然而，这些影响通常很小，在研究中没有提到严重的致残或使人衰弱的不良事件。最常见的不良反应是面部麻木。然而，外科医生和放射科医生对其重要性存在争议，许多人认为这是治疗后良好的预后迹象。总之，非恼人的面部麻木的合并发生率为19% (95% CI, 13-26%)，而恼人的面部麻木的合并发生率仅为4% (95% CI, 1.3-6.9%)。与其他治疗方式相比，GKRS的不良反应风险较低，这应该会影响Ms-TN的治疗选择。此外，GKRS可能会减轻其他MS相关症状的恶化。

优势与局限性

到目前为止，对于后续GKRS干预的理想剂量和目标定义尚未达成一致意见。缺乏协商一致意见阻碍了得出结论性结论的能力。因此，本研究没有深入分析这些具体方面。BED在C-TN寻址中的作用最近得到了阐明。然而，将这些发现应用于MS-TN是具有挑战性的，因为三叉神经在这一特定患者亚群中的放射敏感性在理论上存在差异。因此，在今后评价MS-TN的最佳生物有效剂量(BED)的研究中，必须考虑这些因素。我们的荟萃分析受到缺乏随机试验的限制，而是依赖于非随机研究。这一限制强调了今后以随机方式进行调查的必要性。纳入随机试验可以对各种混杂因素进行调整，对于在研究领域建立与剂量相关的共识至关重要。

结论:

总之，治疗多发性硬化症患者的三叉神经痛仍然具有挑战性。GKRS显示出希望，但迫切需要针对个体患者特征的定制治疗方法来解决这种疾病的独特挑战。

三叉神经痛是一个相当大的挑战，特别是对那些多发性硬化症。在这一特定患者群体中，TN表现为更具进袭性和耐药性的疾病，给现有的治疗方法带来了困难。虽然GKRS在本研究中成为一种很有前景的治疗方式，但迫切需要进一步的研究来制定一种考虑个体患者独特特征的定制治疗算法。