《World Neurosurgery》杂志 2023 年12月15日在线发表台北荣民总医院的Han-Song Tseng, Chun-Fu Lin , Huai-Che Yang ,等撰写的《立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形后扩张性囊肿和血肿的自然史和组织病理学病例系列。Natural History and Histopathology of Expanding Cysts and Hematomas after Stereotactic Radiosurgery for Arteriovenous Malformations of the Brain: A Case Series》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.12.063. ）。
目的:
回顾伽玛刀手术(GKS)治疗动静脉畸形(AVM)后形成扩张性囊肿和/或血肿的临床过程和组织病理学表现。
脑动静脉畸形(AVM)是以血管缠结的形式连接动脉和静脉的颅内动静脉分流（intracranial arteriovenous shunts that connect arteries and veins in the form of a vascular tangle），通常表现为出血和/或癫痫动静脉畸形破裂可引起出血、神经系统疾病或死亡。当使用伽玛刀手术(GKS)治疗脑动静脉畸形时，在精心挑选的患者中，60-80%的患者有望完全闭塞，而70%的患者有望控制癫痫发作(减少发作频率或停止发作)。 GKS被认为是微创的；然而，它带来了辐射伤害的风险。早期放射影像学上的GKS并发症往往是无症状和自愈性的；然而，晚期(尽管罕见)的并发症可能需要干预。形成扩张性囊肿和血肿是晚期并发症最常见的形式。这种形成的进行性通常需要立体定向抽吸，插入分流，甚至开颅（ stereotactic aspiration, shunt insertion, or even craniotomy）。对血肿和囊肿扩大的机制仍然存在争议，部分原因是报道的病例较少，相应的缺乏组织学数据。本文描述了18例以囊肿或血肿扩大为表现的患者的病例系列，这些患者有完整的临床、影像学和组织病理学数据来阐明其潜在的机制。
方法:
对1993-2023年间18例AVM GKS术后出现扩张性囊肿和/或血肿的患者进行单中心回顾性分析。扩张性囊肿和血肿分别被定义为边界清晰的充满液体的腔或边缘良好的异质性血肿，在原AVM近端或所在位置扩张。收集患者人口统计学特征、动静脉畸形特征、干预和手术史以及扩张性囊肿/血肿的影像学和组织病理学特征进行分析。
患者人群
本病例系列是根据流程指南编写的，并由台北荣民总医院(VGHTPE)机构伦理审查委员会(IRB)审查 (2017-06-004CC)。IRB同意，由于该研究为回顾性研究，无需患者同意。在这个单中心回顾性病例系列中，GKS治疗AVM 后并发症的识别是基于需要进入神经外科病房或接受外科干预的持续更新的患者名单。所有在VGHTPE接受GKS治疗的患者的最新状态数据库被用作自变量的来源，包括性别、年龄、临床表现、GKS治疗前出血、癫痫发作史、AVM位置、AVM体积、AVM的SM 分级、AVM的动脉供应、既往干预史、影像学和临床随访时间、GKS治疗的最大和边缘剂量、闭塞和潜伏期、GKS治疗后急性放射反应(ARE)，并发症的年份，干预措施，影像学特征，和组织病理学。连续变量以具有或不具有标准，偏差的平均值表示，而分类变量以百分比表示。
伽玛刀放射外科剂量学
对>10岁的患者应用标准的Leksell框架程序。而全身麻醉用于<10岁或不能耐受框架局部麻醉的患者。使用立体定向磁共振(MR)成像、飞行时间磁共振成像和脑血管造影对靶区进行了表征。联合记录影像学结果定位畸形血管巢，识别供血动脉和引流静脉。
KULA剂量计划和GammaPlan分别用于1996年之前和之后的治疗计划。靶体积、治疗剂量和治疗计划由神经放射影像学家、神经外科医生和放射肿瘤学家共同确定，目的是最大化应用于AVM的剂量，同时通过使用多个小等中心来保护周围脑组织，以达到紧密的一致性，并增加畸形血管巢内的辐射均匀性。注意，等中心的数目与AVM的大小有关。目标是在55-60%等剂量线范围内保持靶边缘，并在70%等剂量线内最大限度地覆盖畸形血管巢，通常覆盖55%等剂量线内70-80%的区域。
随访
患者在GKS治疗后每隔6个月接受临床和MR成像随访，直至完全闭塞。在MR图像显示畸形血管巢闭塞的情况下，安排脑血管造影图像以确认发现。完全闭塞被定义为在血管造影结果中没有病畸形血管巢或早期引流静脉。完全消退被定义为存在早期引流静脉而没有畸形血管巢证据。部分闭塞被定义为血管造影结果中存在畸形血管巢。对于表示拒绝或无法进行随访血管造影检查的患者，使用其最近的MR图像来确定其消退程度。完全消退被定义为MR图像中畸形血管巢或引流静脉的缺失。存在无残余畸形血管巢的早期引流静脉的被认为接近完全消退。存在残余畸形血管巢的被认为是部分消退（Complete obliteration was defined as an absence of the nidus or early draining vein in angiography results. Subtotal obliteration was defined as the presence of the early draining vein without evidence of the nidus. Partial obliteration was defined as the presence of the nidus in angiography results. For patients who presented a decline or were unable to undergo follow-up angiographic examination, the degree of regression was determined using their most recent MR images. Complete regression was defined as an absence of the nidus or draining vein in MR images.The presence of an early draining vein without residual nidus was considered near-complete regression. The presence of a residual nidus was considered partial regression.）。如果在治疗后3-4年残余畸形血管巢没有进一步消退的迹象，则考虑行二次治疗(例如，重复GKS治疗)[Secondary management (e.g., repeated GKS) was considered in cases where the residual nidus showed no signs of further regression at 3-4 years after treatment]。
扩张性囊肿和血肿的处理
扩张性囊肿和血肿分别被定义为在原AVM或其近端呈扩张的边界清晰的充满液体的腔或边缘良好的异质性血肿。在病变导致危及生命的情况下，在神经系统症状恶化或涉及进行性扩大的情况下，(在患者同意的情况下)开始进行手术干预。干预措施包括开颅术、抽吸、Ommaya分流术、脑室-腹膜分流术、脑室外引流术。在两种情况下进行开颅手术:1)囊肿在最后一次GKS治疗后2-17年扩张，2)血肿在最后一次GKS治疗后5-12年扩张。在开颅的病例中，对切除的病变准备进行组织学检查。
结果:
在使用GKS治疗的1,072例AVM患者中，在16,757患者年的总随访期间，18例出现扩张性囊肿/血肿(每100例患者年0.11例)。囊肿/血肿确诊时间为初始GKS治疗后4-13年，平均持续时间为8.6年。以血肿为主的患者7例(38.9%)，以囊肿为主的患者10例(55.6%)，两者成分大致相等的患者1例。在18例患者中，13例(72.2%)采用开颅术治疗囊肿/血肿扩张。所有标本均表现出相似的组织病理学特征，包括组织血肿伴新旧出血、血管纤维蛋白样坏死、正常脑组织胶质变、含铁血黄素组织细胞浸润、血管外蛋白渗漏。
在1993-2022年间，共有1072名患者在 VGHTPE接受GKS治疗脑AVM。在随访至少5年的954例患者中，48例患者中出现囊肿，其中18例出现扩张性囊肿和/或血肿，相当于每100例患者年0.11例的发生率，基于精算，发生率，5年的(0.4%)，10年的(1.6%)，15年的(2.8%)。注意，本研究队列包括9名男性(50%)和9名女性(50%)。在GKS治疗之前，9例患者(50%)至少有一次出血发作，8例患者(44.4%)有癫痫发作史。
除1例左丘脑AVM和1例左小脑AVM外，其余AVM均发生在大脑半球。其中经前循环的动脉供血5例(27.8%)，经后循环供血的7例(38.9%)，经前后循环双供血的6例(33.3%)。从AVM分级来看，SM IV级的AVM 8例(44.4%)，V级AVM的 2例(11.1%)，I-III级AVM的 8例(44.4%)。按大小分，小型（<3cm3）2例(11.1%)，中等型(3-10 cm3) 4例(22.2%)，大型(>10 cm3) 12例(66.7%)。注意，没有一例的AVM超过40 cm3。在GKS治疗前的图像中，许多AVM明显弥散，表明畸形血管巢内血管的结缠间有大量的脑组织。既往干预包括开颅2例(11.1%)；分割x刀1例(5.5%)，直线加速器1例(5.5%)。表1总结了本系列中AVM的相关数据。
表1:在病例序列中AVM畸形血管巢的总结。
影像学随访平均14.7年，临床随访平均15.6年。18例患者中，10例(55.5%)接受了两次GKS 治疗。16例(88.8%)患者实现完全闭塞、完全消退或接近完全消退，平均潜伏期为6.8年。17例(94.4%)GKS治疗后MR表现有ARE征象。与放射相关并发症发生的时间为4 -13年，平均持续时间为8.6年。除1例患者无初始记录外，其余患者均出现迟发性并发症，症状包括但不限于头痛、头晕、恶心呕吐、麻痹、吞咽困难、癫痫发作和视力模糊。除1例外，GKS治疗后3个月内均出现急性辐射效应（. Acute radiation effects were observed in all but 1 case within three months of GKS）。影像学结果显示，9例(50%)出现异质性血肿，17例(94%)出现囊肿形成。7例(38.9%)肿块病变以异质性血肿为主，伴有或不伴有邻近的小囊肿；10例(55.6%)肿块病变以囊肿为主，伴有或不伴有异质性血肿和积液[ It was also revealed that in 7 cases (38.9%), the mass lesions were predominantly heterogenous hematomas with or without small cysts nearby, whereas in 10 cases (55.6%) the mass lesions were predominantly cysts with or without heterogenous hematoma and fluid-sedimentation.]。病例16呈现几乎相等比例的异质性血肿和囊性成分，因此归类为混合型。所有病例均有明显的畸形血管巢周脑水肿。影像学结果显示13例(72.2%)有含铁血黄素沉积，8例(44.4%)有囊肿积液，9例(50%)有在GKS治疗前出血。
在18例患者中，16例(88.8%)接受手术干预。值得注意的是，在病变危及生命、神经系统症状恶化或有进行性扩大迹象的情况下(在患者完全知情同意的情况下)，采用了手术干预措施。干预措施包括栓塞、抽吸、放置分流装置和开颅术。所有13例在最后一次GKS治疗后2-17年接受开颅手术的患者均报告在干预后症状部分或完全缓解。所有血肿或周围脑组织标本均表现为血肿机化，伴有出血、血管纤维蛋白样坏死、正常脑组织胶质增生、含铁血黄素组织细胞浸润和血管外蛋白渗漏。组织学特征见图1，临床并发症病程的个体数据汇总于表2。
表2:并发症总结:临床病程及影像学特征。
图1:扩张性血肿或AVMs附近脑组织的组织学特征:(A) 机化血肿伴新鲜出血；(B)血管纤维蛋白样坏死；(C)正常脑组织胶质增生；(D)血管外蛋白渗漏;(E)含铁血黄素的组织细胞浸润；(F)切除的扩张性血肿。
说明性病例
下面，我们描述3个病例，说明了囊肿扩张、血肿扩张和混合性病变的临床过程。与临床病程有关的图像和细节见图2、图3和图4。
图2:扩张性囊肿的说明性病例(病例6): SM - III级AVM畸形血管巢位于右侧枕顶区，由大脑后动脉和颈外动脉分支供血。第一次GKS治疗4年后发现有残余AVM，从而行另一次GKS治疗。患者在第二次GKS治疗后1年主诉发作性头痛和头晕。有ARE和多发性扩张性囊肿。在第二次GKS治疗3年后被发现。尽管行立体定向穿刺，患者仍出现神经症状复发和囊肿增大。在开颅切除囊肿前确认完全闭合。
病例6为一名20岁女性，因右侧顶枕区SM -III级AVM接受了两次GKS(间隔4年)。在第二次GKS治疗后3年发现有症状的进行性囊性病变，促使行立体定向抽吸。并发症复发促使在第二次 GKS治疗3年后开颅手术，显示上述组织学特征。患者开颅后神经功能完好。
图3:扩张性血肿的说明性病例(病例9):右枕区SM V级AVM畸形血管巢由大脑前、中、和后动脉供应。在GKS治疗后6年发现的残余AVM促使行二次GKS治疗。在第二次GKS治疗后，由于放射副反应，患者多次住院。在第2次GKS治疗后3年发现ARE和扩张性血肿。血管造影结果显示部分闭塞。随即开颅切除扩张性血肿。
病例9为一名21岁女性，因右侧枕区SM- V级AVM(间隔6年)两次接受GKS治疗。在第二次GKS治疗3年后，发现进展性肿块性病变(多为异质性血肿伴畸形血管巢周围脑水肿、囊肿和含铁血黄素沉积)，促使行开颅手术，揭示了上述的组织学结果。开颅后，病人恢复正常工作。
图4:混合性病变说明性病例(病例16):左侧小脑SM - III级AVM畸形血管巢由椎基底动脉供应。在GKS治疗后5年发现的残余AVM促使行第二次GKS治疗。在第二次GKS治疗后观察到ARE, 5年后证实完全闭塞。在第二次GKS治疗后的7年和10年分别进行开颅手术，分别切除有症状的大的囊肿和扩张性血肿伴囊肿。患者在第二次手术后相对稳定，尽管有脑积水需要行分流手术。
病例16为23岁女性，因左侧小脑SM- III级AVM(间隔5年)两次接受GKS治疗。第二次GKS治疗后出现大的症状性囊肿，此时开颅术显示未机化血肿。在第二次GKS治疗9年后，发现扩张性囊肿和血肿，促使第二次开颅，在囊性囊肿和周围脑组织中发现上述组织学结果。患者在第二次手术后相对稳定。
讨论：
本研究检查了18例 GKS治疗AVM后出现以囊肿或异质性血肿为形式的症状性进展性肿块的患者。其中13例(72.2%)接受开颅手术，部分或完全缓解了症状。所有切除的血肿或周围脑组织标本均表现为机化血肿，伴有新的和陈旧性出血、血管纤维蛋白样坏死、正常脑组织神经胶质增生，含铁血黄素组织细胞浸润和血管外蛋白渗漏（All resected specimens of hematomas or surrounding brain tissue presented organizing hematoma with fresh and dated indications of hemorrhage, fibrinoid necrosis of blood vessels, gliosis of normal brain tissue, infiltration of hemosiderin-laden histiocytes, and extravascular protein leakage.）。
先前的一些研究列出GKS治疗AVM 后形成囊肿和扩张性血肿的潜在危险因素。在本研究中，18例中有10例(55.5%)涉及多次GKS治疗(对应有辐射损伤)，16例(88.8%)实现完全闭塞、完全消退或接近完全消退（complete obliteration, complete regression, or near-complete regression）。值得注意的是，这些患者中有10例(55.5%)涉及至少为SM - IV级的AVM, 12例(66.6%)的畸形血管巢超过10cm3。除1例外，其余患者(94.4%)在GKS 治疗后均有ARE征象。这些结果与Park、Izawa和Pollock报道的结果相一致。值得注意的是，目前的研究还包括许多弥漫性畸形血管巢患者，其中往往含有相对较大比例难以从剂量计划中排除的受干预的正常脑组织，使其容易受到辐射损伤。这些发现与以前的研究报告一致。Pomeraniec等报道了畸形血管巢复杂性与囊肿形成可能性之间的相关性。Yang等报道了辐射范围内脑实质数量与辐射诱发改变(RICs)发生率之间的相关性。Huang等提出了一个紧凑度指数（ a compactness index），利用MR图像评估AVM的弥散性，该指数与GKS治疗后AVM的闭塞率和RICs风险相关。但请注意，我们无法发现该指数与扩张性囊肿和血肿之间的相关性，这可能是因为扩张性囊肿和血肿的发病率比RICs的低，潜伏期更长。
对GKS治疗后扩张性囊肿和血肿形成的机制仍然存在争议，这主要是由于之前研究的研究人群受到晚期并发症发生率低的限制。表3总结了以往从组织学角度讨论这些并发症的研究。在本研究中，18例患者中有8例同时出现扩张性血肿和囊肿，9例仅出现囊肿，1例仅出现扩张性血肿。尽管神经放射影像学上存在差异，但所有患者都有AVM闭塞后扩张和迟发的特征(见表2)。此外，在所有233例患者中，在AVM周围的扩张性血肿、囊性囊肿（ cyst capsules）和/或脑组织中发现了与放射后血管变化相一致的组织学结果。
表3:关于扩张性囊肿和血肿形成机制的文献。
我们目前的研究结果使我们推测，扩张性囊肿和血肿有一个共同的形成机制，涉及辐射诱导介于AVM中间的正常脑组织血管损伤（ the expanding cysts and hematomas share a common formation mechanism involving radiation-induced vascular damage in normal brain tissue intervening the AVM.）。血管纤维蛋白样坏死和正常脑组织胶质增生是辐射暴露的潜在指标，而血肿机化、含铁血黄素组织细胞浸润和血管外蛋白渗漏是辐射后慢性炎症和毛细血管扩张的指标。考虑到在剂量计划中排除居间脑组织的困难性，而这可以解释该病例系列中弥漫性畸形血管巢的丰富程度（Fibrinoid necrosis of blood vessels and gliosis of normal brain tissue are potential indicators of exposure to radiation, whereas organizing hematoma, hemosiderin-laden histiocyte infiltration, and extravascular protein leakage are indicative of chronic inflammation and capillary dilatation after radiation. This could explain the abundance of diffuse nidii in this case series, considering the difficulties in excluding intervening brain tissue from dose planning）。我们的病理发现与Abou -Al -Shaar等的发现一致。许多研究人员假设辐射引起的慢性出血和炎症可导致扩张性血肿和囊肿的形成。当前研究中一个值得注意的发现是，我们发现所有病变(包括囊肿、扩张性血肿或两者)都有相似的组织病理学，这表明它们的形成机制具有共性。Choi等和Nakamizo等提到血管内皮生长因子通路参与了这类病变的形成。请注意，这个问题很少得到解决，可能需要未来的调查。
在目前的研究中，除2例外，其余病例均需要对并发症干预性治疗。13例开颅手术中，大多数疗效良好。治疗扩张性囊肿和血肿的最佳方法尚未确定。对于有症状的囊肿和血肿，选择的治疗通常是开颅术，而对其他囊肿和血肿通常只进行监测。重要的是要考虑到并发症的长潜伏期。需要对AVM患者进行长期随访。
目前的研究受到许多限制。首先，这是一项单中心的回顾性研究，人数较少，因此我们的研究结果容易出现回顾性研究的所有缺点，包括缺乏普遍性。其次，这些病例是在一个较长的研究期间收集的，在此期间，随着医学知识和技术的进步，评估和管理患者所使用的方法可能会有所不同。第三，患者在完全切除前每隔6个月进行一次定期随访评估，这一事实可能会导致扩大囊肿和血肿的发生率偏倚。
结论:
我们的研究结果表明，这两种并发症的形成可能归因于一个共同的机制，即辐射引起的AVM附近脑组织血管损伤和随后的慢性炎症和毛细血管扩张。
本文分析了18例在接受GKS治疗AVM后出现扩张性囊肿和/或扩张性血肿的患者。我们的研究结果表明，这两种并发症的形成可能有一个共同的机制，包括辐射引起的AVM附近脑组织血管损伤，以及随后的慢性炎症和毛细血管扩张。这也可以解释本病例系列中许多患者出现弥漫性畸形血管巢的原因。
