第一作者：阮健
通讯作者：杨海峰
其他作者：石油，骆鹏任，李林，黄加尚，陈杰
作者单位：重庆大学附属肿瘤医院
REF: Ruan J, Shi Y, Luo P, et al. J NeuroIntervent Surg 2023;0:1–5. doi:10.1136/jnis-2023-021055
神经胶质瘤起源于神经上皮细胞，是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤。一般来说，神经胶质瘤通常来源于神经胶质细胞或前体细胞，然后发展成星形细胞瘤、胶质母细胞瘤等，其中以胶质母细胞瘤最具侵略性。胶质瘤的发病率和死亡率每年都在增加，目前恶性胶质瘤（WHO3 级和 4 级）主要采用 Stupp 方案治疗，经Stupp方案治疗的恶性胶质瘤平均复发时间为7个月，高级别胶质瘤一旦复发，预后极差。目前，复发性恶性胶质瘤尚无标准治疗方法，迫切需要寻找新的方法和药物来提高疗效。
在胶质瘤治疗药物中，替尼泊苷（VM-26）为拓扑异构酶II抑制剂，脂溶性高，易透过血脑屏障，对恶性胶质瘤及其他恶性肿瘤均有治疗效果，但静脉注射替尼泊苷有一定局限性，如生物利用度差、副作用大、产生耐药等。超选择性动脉灌注化疗（IA）是将微导管选择性地置入肿瘤的供血动脉，并注射化疗药物方法。相较于静脉注射，超选动脉灌注能使药物直接肿瘤部位并达到较高药物浓度。为进一步评估和验证基于替尼泊苷的超选动脉灌注治疗恶性胶质瘤的安全性和有效性，本研究报道了超选择性动脉输注替尼泊苷治疗12例胶质瘤患者的安全性和有效性，为高级别胶质瘤的治疗提供新的思路和方法。
回顾性分析2022年6月至2023年7月在我院就诊的12例高级别胶质瘤患者。
纳入标准：（1）大于18周岁；（2）经病理证实为高级别胶质瘤的患者；（3）KPS评分>60分，预计术后生存时间>3个月；（4）无放化疗禁忌症，无其他脑部病变。
在完成 Stupp 方案的高级别胶质瘤患者中进行超选择性颅内动脉输注替尼泊苷。在右侧股动脉进行 Seldinger 穿刺，并插入 6F 动脉鞘（6F-11CM 402-606X，Cordis，Miami，Florida，USA），通过快速静脉输注 125ml 20% 甘露醇来开放血脑屏障，6F引导导管（670-258-00，Cordis）用于进行双侧颈总动脉血管造影术，全身肝素化（80 U/kg）后，在AVIGO微导丝的引导下，将Enchelon10微导管（Covidien，Mansfield，MA，USA）超选入A1/M1/P2/C7段，经超选择性微血管造影显示管头处于合适的位置，将替尼泊苷（150 mg）与生理盐水（250 ml）混合，用微泵以5mL/min的速率连续泵送至特定病灶。一周期化疗输注为150mg/次·1天，间隔28天重复。基于肿瘤部位的脑血管供应区域进行微导管的超选，前循环供血的的肿瘤需要将微导管超选越过眼动脉。动脉输注化疗通过超选择性放置大脑前动脉 （ACA） A1 段、大脑中动脉 （MCA） M1 段、大脑后动脉 （PCA） P2 段或颈内动脉 C7 段末端进行。
本研究所有12位患者均接收至少两个疗程治疗。
在第一次超选择性颅内动脉输注替尼泊苷治疗之前和之后评估 KPS，根据神经肿瘤学反应评估 （RANO） 标准评估对灌注化疗的反应，评估治疗后客观缓解率ORR（CR、PR、SD）。
灌注化疗后血生化指标（WBC、中性粒细胞、血红蛋白、血小板、AST、ALT和D-二聚体）水平高于输注化疗前（不具统计学意义）(表2)，输注化疗前后KPS评分无显著差异(表2)。12位患者中有10位无不良反应（附表3）。这些结果表明，新疗法毒副作用较小，并可有效控制肿瘤进展。
在最近的疗效评估中（2023年8月），2位患者（8%）达到CR（16.7%），4位患者（33.3%）达到PR，4位患者（33.3%）达到SD，2位患者（16.7%）PD。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50%和83.3%。（如图1）
患者均接受了个体化治疗，相关供血动脉以肿瘤部位为基础，超选择性置管后，药物通过微量泵泵入。
病例1（患者7），复发性肿瘤位于胼胝体区域，将微导管超选至 ACA 的 A1 段（图 2A-B），由于前交通动脉的开放，化疗药物可到达双侧A2段，对侧复发肿瘤明显缩小。在化疗期间，没有恶心，呕吐和其他胃肠道不适。（图2C）
病例2（患者8），肿瘤病灶位于右侧顶叶区域，因此将微导管超选入右侧 MCA 的 M1 段（图 2D-F），输注化疗后观察到肿瘤缩小。这些结果表明，当微导管超选到远端动脉时，通过越过眼动脉可以获得良好的治疗效果，且可以保护视神经功能不受药物毒性影响。
目前，手术切除仍是高级别胶质瘤的主要治疗方法。鉴于肿瘤的侵袭性生长，很难通过手术完全切除肿瘤，并且复发几乎是不可避免的。化疗药物可以阻断和杀死术后不同增殖周期的残留肿瘤细胞，但由于血脑屏障，使多数化疗药物无法达到脑部肿瘤病灶。超选择性动脉化疗因其具有药物总剂量低、局部药物浓度高、全身反应和副作用少等优点，受到人们的关注。因此，用于胶质瘤患者的超选择性动脉输注替尼泊苷可能是一种安全耐受且可行的策略。
本研究在开放血脑屏障后，采用超选择颅内动脉输注替尼泊苷治疗原发性和复发性胶质瘤，治疗前后KPS评分无差异，毒副反应可控，治疗客观有效率50%，疾病控制率83.3%，其中两名患者治疗后达到CR。传统的颈内动脉化疗可引起视网膜损伤和视力丧失，而超选择性化疗可以选择性越过眼动脉，避免这些情况。根据不同肿瘤部位的脑血管特征，我们进行了个性化灌注化疗，以避免化疗药物对视网膜的损伤。近年来的研究和发现表明，动脉灌注疗法能将药物分布在肿瘤周围的血管中，使药物浓度维持在肿瘤部位，以达到更好的治疗效果，降低药物毒性。超选择性动脉输注替尼泊苷对胶质瘤患者可能是有效和安全的。
总之，这项研究表明，超选择性 IA 脑输注替尼泊苷可能是高级别胶质瘤多模式治疗的一种安全有效的疗法，值得在更大的前瞻性研究中进一步研究。因此，未来我们会进行前瞻性和多中心研究，以进一步探索这种疗法是否可以延长神经胶质瘤患者的生存期。
本研究表明，超选择性动脉输注替尼泊苷可能是恶性胶质瘤多模式治疗中一种安全有效的疗法，值得进行更大规模的前瞻性研究。
阮健 教授
重庆大学附属肿瘤医院
副主任医师，医学博士
德国Klinikum Kassel神经外科访问学者
美国威斯康星麦迪逊分校显微神经外科实验室访问学者
北京天坛医院神经介入中心进修学习
欧美同学会颅底外科分会委员
中国抗癌协会脑胶质瘤/脑转移瘤专业委员会委员
重庆市医师协会青年医师委员会委员
主要从事神经系统肿瘤的显微外科手术及脑血管疾病神经介入治疗
杨海峰 教授
重庆大学附属肿瘤医院
重庆大学附属肿瘤医院神经外科科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师；
主要从事神经系统肿瘤的显微手术及内镜手术治疗及恶性脑肿瘤发生发展机制研究。
学会任职：
中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会常委；
中国解剖学会神经解剖专委会委员；
中国临床肿瘤学会神经肿瘤专委会委员；
中国医学装备协会神经外科分会委员；
中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专业委员会委员；
中国脑膜瘤多学科诊疗协作组专家委员会委员；
重庆市医师协会脑胶质瘤专委会副主任委员；
重庆市医药生物技术协会神经外科专委会主任委员；
中国临床医生杂志审稿专家；
美国Cleveland Clinic访问学者。
重庆大学附属肿瘤医院神经外科成立23余年，经过多年的人才培养、发展建设，已形成以神经外科为先导、肿瘤专科为特色、专家有特长、专病专治，拥有国内外先进技术并可以保持同步发展的神经肿瘤外科专科队伍，是我市目前唯一专业收治神经系统肿瘤的重点专科。
随着人才队伍的不断壮大，学科建设不断加强，各项高难度医疗技术相继开展，综合治疗取得良好效果，已成为重庆市肿瘤的综合治疗中心之一。
2015年先后获批为重庆市临床重点专科及神经外科专科医师规培基地。
近十年来，我科承担国家级及省部级科研项目多项，研究项目主要关于脑及脊髓肿瘤精准手术体系建立及发生发展机制研究。在国内各级专业期刊发表论文 80余篇。
现拥有德国ZEISS手术显微镜2台、STORZE神经内镜与脑室镜、美敦力S8手术导航系统、美敦力显微动力系统、术中电生理监测系统、术中彩超、蛇牌双极电凝器；同时拥有完善医院配套设施，配置有术中滑轨CT、术中DSA以及术中放疗的复合手术室的精准外科手术平台；拥有TOMO、EDGE在内的一系列高端加速器精准放疗平台；拥有PET/CT和双源CT、西门子Prisma3.0T MRI等完备的精准诊断平台；配备循环肿瘤细胞检测（CTC）与PGM高通量基因测序等肿瘤分子生物诊断平台。
科室人员构成
重庆大学附属肿瘤医院神经外科拥有一支结构合理，医德良好，技术精湛，爱岗敬业的医护队伍。医护人员共40余名。医生高级职称6人，中级职称5人，医师6人，有博士6人，其中海外留学经历博士5人；医疗团队梯队完整。同时拥有完整的神经外科护理团队。
科室特色
功能区胶质瘤术中唤醒手术；
脑胶质瘤 转移瘤术中放疗手术；
神经内镜微创手术；
复杂颅内动脉瘤介入及夹闭手术；
脊髓脊柱微创治疗；
复杂颅底肿瘤双镜联合手术；
神经外科机器人手术。
以脑胶质瘤多学科联合诊疗模式（MDT）为基础，科室开展了脑胶质瘤手术切除（涵盖术中唤醒技术、术中神经导航、术中电生理监测技术、术中荧光、术中CT、术中实时超声等先进的手术辅助技术）、术前影像学多模态评估（包括平扫、增强、DWI、MRS、DTI、灌注成像、脑功能成像等核磁序列评估术前后肿瘤情况）、术后同步放化疗、辅助化疗、电场治疗、靶向治疗、脑胶质瘤基因检测、药物临床试验等多种手段兼顾的脑胶质瘤规范化、个性化、全程化的综合诊疗体系，为脑胶质瘤患者提供全面、详尽、个体化的综合治疗。同时积极开展术中放疗、血管介入动脉辅助化疗、免疫治疗等脑胶质治疗特色新技术，为患者提供更多、更优质的治疗选择。
以复合手术室为依托开展颅内肿瘤介入栓塞辅助治疗、术中放疗、术后介入下动脉化疗、颅内血管疾病介入治疗、术中及术后实时CT等国内同等领先技术。
特色微创手术诊疗技术：
（1）现代精准外科体系治疗脑胶质瘤；
（2）经鼻内镜下鞍区肿瘤切除手术，包括常见垂体腺瘤、颅咽管瘤、鞍结节脑膜瘤、侧颅底肿瘤等；
（3）复杂颅内颅内动脉瘤介入及夹闭手术；
（4）神经导航或机器人辅助下脑内组织穿刺活检技术；
（5）神经内镜下脑室内、松果体区肿物切除以及神经内镜下三脑室底造瘘技术治疗脑积水；
（6）脊柱脊髓微创切除及固定手术；
（7）神经内镜与显微镜双镜联合行大脑深部、颅底的复杂肿瘤切除。
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