《Clinical Experiment Metastasis》 2023 年12月 8.日在线发表奥地利Medical University of Vienna的Petar Popov , Ariane Steindl  , Ladislaia Wolff  ,等撰写的《大细胞神经内分泌癌肺伴脑转移瘤患者的临床特征、治疗和预后——来自三级转诊中心的数据。Clinical characteristics, treatment, and outcome of patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung and brain metastases - data from a tertiary care center》（doi: 10.1007/s10585-023-10250-6. ）。

肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种进袭性恶性肿瘤，约20%的患者发生脑转移瘤(BM)。目前还没有针对这一人群的治疗指南，因为只有很少的关于LCNEC和BM管理的数据被发表。

肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种罕见的高进袭性肺癌，约占原发性肺恶性肿瘤的3%。该疾病预后不良，超过一半的患者呈现转移性，即IV期疾病。目前可获得的文献显示，在所有疾病阶段，中位生存时间为9个月，2年生存率低于30%;在转移性疾病中，这两个数字分别为5个月和9%。

在组织学上，LCNEC是一种独特的肿瘤实体，具有小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的组织病理特征。具体来说，诊断需要具有丰富细胞质、神经内分泌形态和至少表达三种神经内分泌标志物(CD56、嗜铬粒蛋白a或突触素)中的一种的大细胞表型。在分子水平上，基因组图谱揭示了LCNEC的两种分子亚型。这些亚型可分为SCLC样和NSCLC样，SCLC样亚型表现为TP53和RB1的共突变或缺失，而NSCLC样亚型则由野生型TP53和RB1以及STK11、KRAS和KEAP等非小细胞肺癌典型突变定义。在2015年WHO对肺神经内分泌肿瘤的分类中，LCNEC与SCLC和中低级别类癌归为一类。在最新的2021年WHO胸部恶性肿瘤分类中，该命名法基本保持不变。

根据更大规模的研究，LCNEC的脑转移(BM)发生率为19.2%，高于SCLC和NSCLC(分别为16.7%和13%)，其中高达35%的LCNEC IV期患者存在脑转移。因此，根据目前的指南，如EANO-ESMO指南，在LCNEC初始诊断后，颅成像筛查脑转移瘤(符合SCLC诊断检查的算法)是常规进行的，颅磁共振成像(MRI)被认为是金标准。由于关于LCNEC和BM患者的临床过程和治疗结果的数据非常有限，因此在这种情况下的管理决策主要基于临床经验。一些数据表明，与全脑放疗(WBRT)相比，立体定向放射外科(SRS)，即伽玛刀治疗具有优势。小型回顾性研究调查了预防性颅脑照射在LCNEC中的作用;然而，迄今为止，这一主题尚未达成共识。

1990年至2022年间诊断为脑转移瘤的患者(无论原发肿瘤定位和组织学如何)在维也纳医科大学(胸部恶性肿瘤患者的三级转诊中心)接受治疗，已被纳入维也纳脑转移瘤登记处。该数据集提供了BM特有的有价值的数据，如大小和数目、相关症状和实施的治疗方式，从最初诊断开始按时间顺序记录。当前的分析旨在描述LCNEC伴BM患者的不同队列。

在这项回顾性单中心研究中，LCNEC和BM患者来自维也纳脑转移登记处。提取有关临床病理特征、脑转移瘤特异性特征、治疗和结果的数据。

病人的选择

本回顾性分析调查了1990年1月至2022年5月期间在维也纳医科大学接受治疗的组织学证实诊断为LCNEC和BM的患者。患者数据来自维也纳脑转移瘤登记处。排除混合组织学表型(如LCNEC和腺癌)的患者。从LCNEC诊断时开始的一般临床和脑转移特异性数据以及与治疗相关的数据从常规医疗记录中进行回顾性评估，并匿名进行进一步分析。此外，从SCLC BM队列中提取生存数据作为比较队列。这项调查已得到维也纳医科大学当地伦理委员会(EK No 1051/2022)的批准。

病人的特点

基线患者特征包括性别、年龄、吸烟状况、初次发病时TNM分期、到BM的时间、Karnofsky一般表现状态指数(BM诊断时)，以及NSCLC的分级预后评估(GPA)和诊断特异性GPA (DS-GPA)评分，均基于电子病历从维也纳脑转移登记处检索。此外，关于治疗方式(神经外科切除、放射治疗、全身化疗或最佳支持治疗)的信息也被提取出来。最后，评估LCNEC诊断和BM诊断后的总生存期(OS)。对所有有此类数据的患者的死亡原因进行了评估。

脑转移瘤特征

颅脑损伤的诊断采用计算机断层扫描(CT)或MRI。我们记录了直径(厘米)、定位和颅骨病变的数量。BM引起的症状被记录下来并分为以下几类:(1)神经功能障碍，如失语、感觉运动功能障碍、眩晕、视力受损和认知障碍;(2)颅内压升高的迹象，如呕吐和头痛;(3)癫痫发作，包括局灶性和全身性发作。

数据集中总共有52/6083(0.09%)的患者诊断为LCNEC和放射影像学证实的BM。LCNEC和BM的中位诊断年龄分别为59.1岁和60.1岁。27例(51.9%)表现为单发BM, 12例(23%)表现为最初有>3个BM。40例(76.9%)有脑转移瘤引起的神经系统症状，包括神经功能障碍(24例)、颅内压升高(18例)和癫痫发作(6例)。脑转移瘤的初始治疗是切除(13例)、全脑放疗(19例)和/或立体定向放射外科(25例)。LCNEC诊断后的中位总生存期(mOS)为16个月，BM诊断后的mOS为7个月。同时发生的BM患者与非同时发生的BM患者相比，LCNEC诊断的mOS减少(11个月对27个月，p = 0.003)。LCNEC患者和对照组的小细胞肺癌合并BM患者在BM诊断后的中位OS无差异(7个月vs 6个月，p = 0.17)。

LCNEC在肿瘤学中是一个很大程度上未开发的领域，鉴于预后差和缺乏标准化指南，显然存在未满足的临床需求。特别是LCNEC已被证明在分子生物学和临床行为方面与SCLC有很大不同，因此需要明确的前瞻性数据来进一步区分这两种实体并制定LCNEC特异性治疗算法。BM患者在整个LCNEC人群中所占比例相对较小，是一个研究较少的群体，因此，关于这一人群的所有可用数据都非常有价值。

我们的研究是使用维也纳脑转移瘤登记处的数据进行的，该登记处包含6000多名在维也纳医科大学接受治疗的不同肿瘤类型的脑转移患者，维也纳医科大学是一个大型的癌症患者三级中心。重要的是，该数据集不仅包括癌症患者的一般临床特征、治疗和长期生存，还包括广泛的脑卒中特异性数据，如定位、分布和相关症状。这提供了独特的机会来进行神经学表现和脑转移瘤特异性特征与治疗结果的详细分析。

在我们的BM数据集中，只有52例患者被诊断为LCNEC，即占总人数的0.09%，再次强调了这种诊断的罕见性。相比之下，同一数据集中共记录了553例SCLC患者。正如预期的那样，确诊的LCNEC患者在诊断为BM后的中位生存时间为7个月，在LCNEC初诊后的中位生存时间为16个月。虽然文献中只有模糊的关于BM特异性生存期的数据，但这些数据与美国国家癌症数据库对接受SRS或WBRT治疗的LCNEC BM患者的大型分析相比较，两个队列的中位生存期分别为11个月和6个月。

一项包含1500多例LCNEC病例的大型SEER数据库研究发现，初始诊断时BM患者的中位生存期为7个月，整个队列在所有阶段的中位生存期为9个月。虽然我们的混合队列研究中，最初诊断为BM的患者和后来在疾病期间发展为BM的患者没有直接可比性，但在这个小型单中心分析中报道的16个月的中位生存期似乎相对较长。

在人口结构方面，我们的队列显示出轻微的男性优势(55.8%)，发病率主要在六七十岁，这与之前的数据相关。大多数患者都有很高的症状负担——既包括神经症状，也包括整体表现状况。因此，我们建议持应该从最初诊断的角度将早期姑息治疗包括症状管理和社会心理支整合到治疗策略中。这尤其适用于同步BM患者亚组，在我们的分析中，他们的mOS明显更差(p = 0.003)，一项Cochrane分析也支持这一点，该分析显示晚期癌症成人的健康相关生活质量总体受益。此外，GPA和DS-GPA评分的评估可能有助于确定预后亚组，因为这些分类大致允许我们的患者群体中OS的分层，但在统计上不显著，这可能是由于我们数据集中的患者数量较少。颅内转移的表现在定位、大小和分布方面没有显示任何特定的模式。

由于与SCLC相比，LCNEC通常具有更高的BM发病率，并且早期发现至关重要，因此我们支持对每一位新诊断的LCNEC患者进行CT或MRI筛查(由于图像质量更高，后者最好)。考虑到组织病理学、临床和治疗方面的相似之处，我们还比较了数据库中的LCNEC队列和SCLC BM患者，发现LCNEC与SCLC患者从初始诊断开始的生存期较长，虽然在数字上有统计学意义，但从BM诊断开始的生存期可比。这与人们普遍认为晚期LCNEC的预后比SCLC略好基本一致。

对于LCNEC的治疗，切除和放疗是局部疾病治疗的基石，辅助化疗已被证明可以改善预后。在转移性/不可切除的疾病中，一线化疗方法由铂-依托泊苷双药组成，类似于SCLC的一线治疗，但目前可用的建议是基于相对较小样本量的回顾性试验。

然而，与SCLC和非LCNEC- NSCLC相比，具有潜在中枢神经系统活性的全身疗法(如免疫检查点抑制剂(ICIs)和小分子)的作用仍不明确。Komiya等的一项大型回顾性研究显示，LCNEC的ICI受者12个月和18个月的生存率有所改善，但由于缺乏积极的前瞻性数据，目前还没有ICIs被批准用于LCNEC的治疗。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)用于靶向驱动突变，与癌基因成瘾的NSCLC一致，代表了LCNEC治疗的另一个感兴趣的领域。一些病例研究已经报道了检测到靶向突变的LCNEC的治疗反应，例如EGFR或ALK。然而，这些数据不足以提供任何总体治疗建议，而且这些突变的频率很低。虽然分子分类目前仍是学术界感兴趣的问题，但深入了解LCNEC的潜在遗传学可能有助于制定针对这些不同亚型的未来治疗策略。

因此，局部治疗是LCNEC脑转移管理的主要方法，在我们的队列中，除了3例患者外，其他所有患者都进行了局部治疗。WBRT和SRS是最常用的战略。来自日本的一项相对较大的多中心研究报告称，SRS后神经系统状态的控制令人满意，Wegner等的一项研究甚至表明，前期SRS治疗可提高生存期。在我们的研究中，接受SRS治疗的患者与其他一线局部治疗的患者的生存期无统计学差异(8个月vs 6个月，p = 0.257)。由于数据仍有争议，我们建议将患者转介到提供所有可能治疗方式的机构。

LCNEC伴BM患者预后较差，特别是当同时存在BM时。需要前瞻性试验来确定最佳治疗算法。

总之，LCNEC患者的脑转移瘤仍然是影响预后的关键因素，特别是如果患者同时出现脑转移瘤。前瞻性数据和分子表征对于从专家意见驱动的决策到以证据为基础的治疗LCNEC BM的方法来说是必要的。