《Cancers (Basel)》杂志 2023 年11月 24日在线发表阿曼马斯科特Sultan Qaboos Comprehensive Cancer Care and Research Center的Ikram A Burney  , Aya H Aal Hamad  , Syed F A Hashmi , 等撰写的《脑转移瘤治疗的演变:文献计量学分析Evolution of the Management of Brain Metastases: A Bibliometric Analysis》（doi: 10.3390/cancers15235570.）。

对已发表的文献进行系统综述，分析不同癌症脑转移的治疗演变。以“脑转移”、“脑转移瘤”、“中枢神经系统转移”、“中枢神经系统转移瘤”、“III期”和/或“随机对照试验”(RCT)["brain metastasis", "brain metastases", "CNS metastasis", "CNS metastases", "phase III" AND/OR "Randomized Controlled Trial" (RCT), ]为关键词，在SCOPUS数据库中检索相关文献。共检索了1986篇文章，发表时间跨度为45年(1977-2022)。相关文章被定义为描述任何癌症脑转移的治疗或预防的临床研究。影像学、生活质量、治疗后认知障碍或原发性脑肿瘤的文章被排除在外。经过二次分析，回顾摘要和/或全文，发现724篇文章是相关的。出版物在过去十年中显著增加。12种核心期刊共发表论文252篇，占34.8%，被引用频次占50%。在肿瘤学前沿、BMC癌症、放射治疗和肿瘤学的出版物数量在过去几年中显著增加。共有111项随机对照试验、128篇综述文章和63项荟萃分析。大多数随机试验报告了未选择肿瘤(49例)、肺癌(47例)或乳腺癌(11例)的脑转移治疗。在过去的5年里(2017年至2022年)，脑转移的治疗已经从WBRT、化疗的使用和放射增敏三个方向发展。首先，采用放射外科或放疗(SRS/SRT)或保留海马的WBRT来降低辐射毒性。其次，它已经转向使用新的药物，如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂(ICI);第三，在无症状的小体积转移中使用分子定向治疗，如TKIs，从而消除了对WBRT的需要。

简单的总结

大脑是癌症转移的常见部位。大约10%的患者在发病期间发生脑转移。过去，脑转移常常与显著的发病率和较短的生存期(以月为单位)相关。然而，随着治疗的进步，相当多的患者现在可以期望活几年，生活质量更好。我们回顾了过去50年发表的文献，以确定诊断为脑转移的患者的护理模式。全脑放疗等技术只被少量使用。对癌症更深入的了解，以及放射治疗技术的进步，如转移部位的集中辐射，以及跨越血液和大脑之间屏障的靶向治疗，已经彻底改变了治疗方法，特别是对肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。这种类型的文献综述不仅有助于总结临床实践的演变，而且有助于研究人员确定当前的趋势。

1. 引言

大脑是癌症转移的常见部位。大约10%的患者在发病期间会发生脑转移。大约25%的黑色素瘤和肺癌患者以及5%至10%的乳腺癌和肾细胞癌患者在诊断时可能已经发生脑转移。相当多的患者在最初诊断的一年内发生脑转移。脑转移通常与显著的发病率和缩短的生存期有关。

自从CT扫描的出现提高了检测和诊断脑转移的能力以来，脑转移的治疗方法不断发展，并且还在不断发展。全脑放疗(WBRT)曾是主要的治疗方法。然而，不良反应，如对认知功能的后期影响，成为WBRT后的一个重大临床挑战。此外，大量脑转移患者的预后仍然很差，中位总生存期为3-6个月。然而，在一小部分患者中，生存期可延长至数年。最近，有人尝试使用立体定向放射外科和立体定向放疗(SRS/SRT)技术和海马保留- WBRT来平衡提高生存率和减少放疗的后期副作用。近年来，各种临床因素，如运动状态、原发肿瘤的部位、有无颅外病变以及潜在肿瘤的生物学特征等，已被证明具有预后意义。例如，在激素受体阳性疾病、HER-2/NEU过表达疾病或三阴性乳腺癌患者中，如果发生脑转移，乳腺癌患者的临床结果是可变的。此外，细胞表面标记物的表达和肿瘤的分子特征使肿瘤能够得到相应的治疗。因此，脑转移患者的治疗已经发生了变化，并且正在迅速变化。

一些综述和荟萃分析回顾了脑转移瘤不同治疗方式的疗效。然而，大多数荟萃分析和系统综述将评估新型治疗方法疗效的研究与标准治疗方法进行了比较。同样，系统综述也关注单一肿瘤类型或不同肿瘤类型脑转移的预后研究。正如文献所反映的那样，只有少数综述全面评估了治疗方式的变化。

我们对文献进行了系统的综合综述，以告知脑转移管理领域的研究人员和临床从业人员。这项研究的目的是多方面的。首先，分析有关该主题的已发表文献的来源和模式，然后研究脑转移管理的发展前景，最后确定该领域当前活跃的研究领域。

2. 方法

对已发表的文献进行了系统综述，以确定已发表的关于脑转移治疗的文献的内容和模式。使用SCOPUS数据库检索有关脑转移治疗的相关文章。检索于2022年9月2日进行，关键词为“脑转移”或“脑转移瘤”或“中枢神经系统转移”或“中枢神经系统转移瘤”和“III期”或“随机对照试验”。

共检索了1986篇文献，发表时间为45年(1977-2022)(表1)。将主题领域限制为医学和护理后，排除了90篇文献。此外，搜索仅限于“期刊文章”，另外261篇文章被删除。将搜索限制在“英语”文章中，得到了1575份可评估的出版物。在这一阶段，进行人工略读，去除无关文章。“相关文章”被定义为描述任何癌症脑转移的治疗或预防的临床研究。已发表的描述成像方式、生活质量或治疗后认知损伤的文章被排除在外。此外，与原发性脑肿瘤相关的文章也被排除在外。手工略读由两位作者完成，如果有差异，作者会讨论文章，以确定是否相关。

通过审查摘要或全文，进行了二次分析，从而确定了在主要搜索中未确定的文章。

最后，为了确保相关文章被纳入，将所有被引文章与以下研究的参考文献列表进行比较:Mok, Wu ， Murthy, Loi ， Brown, Jaeckle， Chang, Shi。这一过程鉴定了另外5件物品。因此，最终样本量包括1977年至2022年间发表的720篇文章，这是本分析的基础。

数据随时间(出版物或引用数量)绘制，并使用Bradford定律、Lotka定律和共词分析进行分析，使用R语言版本R 4.3.2二进制用于macOS 11 (Big Sur)及更高版本的“文献计量软件包”，签名和公证软件包。饼状图用于显示分类数据的分布，并进行交叉制表以显示一段时间内出版物的类型(图1)。

图1。文章选择流程图(PRISMA)。

3. 结果

在45年(1977-2022)的时间里，共有724篇文章被确定为与分析相关。图2显示了研究期间每年发表的论文数量。文章的数量在过去十年中显著增加。由于文献综述是在2022年9月2日进行的，因此2022年的数据不完整。

图2。随时间变化的出版趋势。

根据Bradford定律，发表这方面文章的期刊被分为三个区域。如图3A所示。12种核心期刊共发表论文252篇，占34.8%，被引频次占50%。发表论文数量、核心期刊总被引频次及其h指数详见表1。

图3。(A) Bradford定律，核心期刊几乎发表了所有文章的1/3，区域2和区域3的期刊也各自发表了所有文章的1/3。然而，发表在12种核心期刊上的文章几乎占所有引用的50%。(B) 12种核心期刊在一段时间内的发表趋势。

在核心期刊中，随时间变化的出版趋势如图3B所示。虽然在Frontiers in Oncology、BMC Cancer、radiation and Oncology和Cochrane Database上发表的论文越来越多，但在其他核心期刊上发表的论文数量在过去的10-15年里要么保持稳定，要么呈下降趋势，这表明这些期刊在脑转移领域的兴趣焦点发生了转移，或者是向其他期刊投稿的模式发生了变化。值得注意的是，《BMC Cancer》、《The Lancet Oncology》和《Frontiers in Oncology》等期刊分别在2007年、2009年和2012年才开始发表这一主题，但它们的发表数量排名分别为第7、第5和第3位，见表1。

表1。12种核心期刊的发表次数、引用次数、h-index（指数）、起始年份。

最多产的作者，他们开始发表关于脑转移管理的文章的时间和每年的出版物数量如图4所示。在10位最多产的作者中，有2位作者(Mehta和Gaspar)在20多年的时间里发表了关于这一主题的文章。

图4。(A)随着时间的推移，作者的产量。红线表示作者的时间线，气泡大小表示当年发表的文档数量，颜色强度表示每年的引用总数。(B)使用洛特卡定律的作者生产力。黑色实线表示根据洛特考定律发表文章的分布。虚线表示有关主题的出版物。实线和虚线几乎重合，表明乳腺癌转移治疗的出版趋势遵循规律。

作者生产力采用Lotka定律进行研究，如图4B所示。出版物数量的模式似乎遵循Lotka定律。

接下来，我们查看了关键字集群，如图5所示。共词分析是显示已发表论文中使用的术语数组或单词组合。它用于分析和可视化主题之间的关系和相互作用。该分析揭示了几个集群;主要的集群(以橙色显示)涵盖了大多数出版物。一些较小的聚类与原发性脑肿瘤(排除在本分析之外)、Her-2过表达乳腺癌中曲妥珠单抗的使用、乳腺癌的“中枢神经系统”转移(指脑实质转移和脑柔脑膜疾病的结合)、小细胞肺癌预防性颅脑照射的使用以及寡转移瘤的管理有关。

图5。作者的关键字集群。

然后我们查看了出版物的类型，结果如图6所示。在此期间共进行了111项随机临床试验(RCT)。绝大多数是III期临床试验;然而，也包括了一些随机II期试验。系统和叙述性综述文章的数量以及元分析的数量也显示在图中。除了这三个类别之外的大量文章包括描述单中心经验、I期和非随机II期试验、队列研究、病例对照研究、特殊情况下的放射技术(如老年人)、海马保护、放射影像组学的使用、未来临床研究的建议、支持性护理、成本效益、毒性评估、神经认知副作用和结果、质量管理、脑水肿的管理，社论，意见论文，评论，临床实践指南等。

图6。(A)出版物的性质。(B)随机对照试验的研究组。

在111项随机对照试验中，49项涉及未选择的实体瘤，36项涉及非小细胞肺癌(NSCLC)， 11项涉及小细胞肺癌(SCLC)， 11项涉及乳腺癌，6项涉及黑色素瘤。然后，我们将重点放在随机对照试验的研究组，以研究随机对照试验中使用的治疗方式。从图6B中可以清楚地看出，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、预防性颅脑照射(PCI)、立体定向放射外科(SRS)联合或不联合全脑放疗(WBRT)、化疗(CTX)和放射致敏是主要的干预措施。一些随机对照试验还研究了与单独WBRT相比，在WBRT中加入同步综合推量(SIB)或手术。最后，我们研究了关于脑转移治疗的出版物的时间模式。直到2001年，PCI、WBRT和放射致敏在随机对照试验中占主导地位。在世纪之交，SRS开始被引入，最初与WBRT结合使用，后来成为唯一的治疗方式。除了SRS，全身化疗和最近的TKI已成为随机对照试验的首选研究对象(图7)。

图7。以治疗方式的时间模式介绍脑转移的管理。

4. 讨论

本研究的目的是回顾已发表的关于实体瘤引起的脑转移治疗的文献模式，并研究过去几年脑转移治疗的时间模式，这反映在出版物中。该研究还使用网络分析分析了脑转移管理的概念和社会结构。从2012年开始，发表的论文数量急剧增加，在过去10年里，每年发表近50篇关于这一主题的论文。出版趋势符合布拉德福德定律和洛特卡定律。在此期间共发表了111篇RCT。在这些随机对照试验中，绝大多数涉及未选择实体瘤引起的脑转移，其次是NSCLC、SCLC、乳腺癌和黑色素瘤。在上个世纪的最后20年里，建立WBRT作用的随机试验占据了主导地位，后来，管理空间被添加SRS, SIB或WBRT的放射增敏所占据，其次是单独的SRS，最近，使用全身化疗或TKIs成为治疗脑转移的主要方法。

为了回顾脑转移治疗的发展，我们采用了一种综合综述，即基于引文的综述和内容分析的结合。基于引文的系统文献综述有助于研究出版物模式、核心作者、期刊和关键词的识别，而内容分析则提供开放式数据的分类信息，如所研究的癌症类型和研究治疗类型等。综合综述对文献进行总结，以提供对特定现象或医疗保健问题更全面的理解。一方面，综合综述允许包括不同的方法、综述证据和文献中的空白，但另一方面，主题的组合和复杂性可能导致缺乏严谨性。鉴于本研究问题的本质，即实体癌脑转移管理的时间模式，本综述提供了基于随机试验的见解。

我们使用布拉德福德（Bradford）定律来回顾文献，该定律指出，“如果期刊按照给定主题的文章产量递减的顺序排列，它们可能被分为一个核心区域，特别是专门针对该主题，以及其他几个包含与核心相同数量文章的区域”。布拉德福德声称，对于一个给定的学科，有一些非常多产的期刊，更多的是比较温和的生产者，以及更多的产量不断下降的期刊。对于每个问题或主题，前三分之一(1区或核心)期刊是文献中引用频率最高的，并且可能引起该学科研究人员的兴趣。中间的三分之一(2区)包括平均被引频次的期刊，而较低的三分之一(3区或尾区)包括对该学科具有边缘重要性且很少被引用的期刊的长尾。将Bradford定律应用于我们的数据显示，12种期刊属于核心区，其中3种期刊(Frontiers in oncology, BMC Cancer和放疗与肿瘤学)在过去几年中发表的文章数量持续增加。

我们还使用洛特卡（Lotka）定律对数据进行了分析。Lotka描述了作者在特定领域发展中的生产力[29]。根据洛特卡定律，作者生产力的相对频率分布预测为双曲反平方函数。这意味着一个领域的少数作者发表了最多的文章。此外，发表“n”篇文章的作者约占发表一篇文章的作者的1 / 2，仅发表一次文章的作者约占60%(20)。我们的结果与洛特卡定律一致。

更详细地研究了111项RCT (II期和III期)的内容(73-187)。几乎85%的随机对照试验比较了一种模式与另一种模式在肺癌患者或未选择实体瘤患者中的疗效，其中大多数是肺癌患者。这并不奇怪，因为肺癌患者发生脑转移的人数非常高。约25-40%的NSCLC患者在发病期间发生脑转移[34,35]，超过10%的SCLC患者在诊断时发生脑转移，还有一些患者在发病过程中发生脑转移。另外两种常见的脑转移癌症是乳腺癌和恶性黑色素瘤。

RCT发表的模式反映了脑转移瘤治疗的发展。上个世纪的最后二十年以WBRT治疗和PCI预防脑转移瘤为主。自20世纪70年代以来，WBRT一直是治疗脑转移瘤的标准治疗方法。然而，主要的担忧是发生神经认知功能衰竭的可能性，由于更好的全身治疗，患者生存时间越长，发生神经认知功能障碍的风险越大。在世纪之交，SRS被引入，第一个随机试验于2002年发表。从那时起，SRS或与WBRT(10项试验)一起进行测试，或与WBRT进行比较(13项试验，大多数在2017年至2022年期间进行)。第一类中最大的试验，有或没有SRS的WBRT，显示通过增加SRS增强改善局部控制，但没有显着增加生存期(6.5个月对5.7个月)。1-3例新诊断的脑转移瘤患者接受WBRT或WBRT治疗，然后进行SRS推量。然而，疾病特定分级点评估(DS-GPA)为3.5-4.0的患者在WBRT + SRS治疗时的OS更好。中位生存时间为21.0个月，而单独WBRT的中位生存时间为10.3个月。在GPA 3.5-4.0组中，SRS的提高提高了单发脑转移患者的生存期(21.0个月vs 11.4个月)。单独使用SRS/SRT，而不使用WBRT，可以更好地保存神经认知功能。因此，在不同的研究设计中，将WBRT和SRS与单独的SRS/SRT进行比较。使用WBRT + SRS并没有改善1 - 4个脑转移瘤患者的生存;然而，颅内复发在未接受WBRT的患者中更常见。因此，当不使用预先WBRT时，经常需要救助治疗。综上所述，这些结果导致了几个中心实践的改变。根据转移瘤的大小、数量和总体积，在符合条件的患者中首选SRS/SRT。在颅内复发的情况下，如果需要，可以再次使用SRS/SRT，为不符合SRS/SRT条件的患者保留WBRT。

使用氮芥化合物、甲硝唑、莫特沙芬钆、乙丙昔罗钠或氯喹进行了放射线致敏试验，但都不太成功[Radio-sensitization using either nitrogen mustard compounds , metronidazole , motexafin gadolinium , efaproxiral, or chloroquine was tested, without much success.]。

在过去十年中，出现了五大主题。使用两种形式的放疗，使用WBRT联合海马保护和SRS治疗，特别是当脑转移瘤的数目少于4个，或者最近甚至有更多的脑转移瘤时。SRS可以单独应用，也可以与切除术联合使用。除放射治疗外，近10年来还出现了三种全身治疗方法。尽管传统的细胞毒性化疗药物或不能穿过血脑屏障，或转移灶对这些药物有耐药性，但总共有15项随机试验报告了化疗作为单一药物或与WBRT联合使用的疗效。替莫唑胺虽然对多形性胶质母细胞瘤有治疗作用，但对脑转移没有疗效。最近，关于使用etrinotecan pegol的三个试验被报道。三个试验比较了免疫检查点抑制剂在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中的疗效。在无症状脑转移瘤的黑色素瘤患者中，伊匹单抗（ipilumumab）和纳武单抗（nivolumab）联合治疗获得颅内应答的患者数量更多。此外，与福莫司汀（fotemusine）相比，ipilumumab和nivolumab改善了长期总生存期。

治疗模式中最显著的变化是使用TKIs来预防表皮生长因子受体(EGFR)基因激活突变的NSCLC患者脑转移的发生，在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的情况下，或在Her-2/neu过表达的乳腺癌中。另外，TKIs被用于治疗由这些突变的肿瘤引起的无症状脑转移。大多数试验报道了使用第一代、第二代或第三代TKI进行ALK基因重排(克唑替尼、恩沙替尼、洛拉替尼或布格替尼[(crizotinib, Ensartinib, Loralatinib, or Brigatinib)])，或增加第三代TKI、布格替尼的剂量。总之，这些试验显示恩沙替尼、洛拉替尼和布格替尼的缓解率为64-82%，而第一代TKI克唑替尼的缓解率为21-23%。在1年内，进展率从18-24%下降到1 - 4%，使用新一代TKIs后，PFS增加了2 - 3倍。在克唑替尼难治性ALK阳性NSCLC中，将布格替尼的剂量从每天90 mg增加到180mg，可获得更高的缓解率和缓解持续时间。

至少有三个试验报道了在Her-2阳性乳腺癌患者中使用TKIs。HER2CLIMB试验比较了曲妥珠单抗与图卡替尼或安慰剂（tucatinib or placebo）在局部晚期或转移性乳腺癌患者中的缓解率、颅内进展风险降低和脑转移死亡。尽管临床试验通常排除脑转移瘤患者，但试验中累积的患者中几乎有50%患有脑转移。在所有脑转移患者中，图卡替尼和曲妥珠单抗联合使用使颅内客观缓解率增加了一倍，将颅内进展或死亡的风险降低了三分之二，并将死亡风险降低了近1。图卡替尼组估计的1年颅内PFS (CNS-PFS)为40%，对照组为0%。图卡替尼治疗组1年的CNS-PFS估计为35%，对照组为0%，已治疗和进展性脑转移瘤患者的CNS-PFS分别为53%和0%。一项较早的比较拉帕替尼和卡培他滨与曲妥珠单抗和卡培他滨相比（ lapatinib and capecitabine vs. trastuzumab and capecitabine）的试验因招募不良和在分析时随机分配的40例患者中相似的缓解率和PFS而提前终止。后来的一项使用吡罗替尼和卡培他滨（ pyrotnib and capecitabine）的试验显示，在Her-2阳性乳腺癌脑转移患者中，有效率为74%。共纳入16项此类RCT，其中12项发生在过去4年。

脑转移瘤患者是一个异质性群体，中位生存期较短。此外，脑转移瘤的发生通常伴随着严重的发病率和生活质量的严重恶化。WBRT, SRS或手术切除可用于缓解，但可能导致生活质量进一步恶化。TKIs的引入使得基于EGFR基因激活突变、ALK重排或RET和MET基因改变的肿瘤的个体化治疗成为可能。

这种分析有几个局限性。首先，只检索SCOPUS来识别已发表的文章。SCOPUS通常用于进行基于引文的系统文献综述(Sainaghi, Köseoglu ， Ahmad, Naveed ， Geetha和Kothainayak)，因为它以一致可靠的形式包含了最广泛的文献和完整的参考文献集。另一个限制是，与脑转移瘤治疗相关的所有出版物可能尚未被确定;然而，我们确定了1000多篇与使用特定关键词相关的文章，然后将搜索限制在720篇文章中进行最终分析。然而，另一个限制是发表偏倚，这是所有综述文章中固有的。本研究的目的是综述已发表的研究，仅评估脑转移瘤医疗模式的演变。

5. 结论

总之，这一综合综述显示，关于脑转移瘤治疗的出版物数量呈指数级增长，特别是那些由肺癌、乳腺癌和黑色素瘤引起的转移。随机对照试验表明，管理的重点正在转向三个主要方向，通过使用SRS/SRT或保护海马的WBRT来降低WBRT的毒性，使用新型药物，如ICI和新形式的化疗，以及使用TKIs来预防和治疗无症状的小体积脑转移瘤。