胶质瘤是最常见的原发中枢神经系统恶性肿瘤，成人发病率为每年5.6/100,000。其中胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的亚型，占所有原发性恶性脑肿瘤的49%。目前胶质瘤的病因尚未明确，仅有电离辐射被证明是胶质瘤发病的重要风险因素。近年来，病毒感染与多种癌症包括鼻咽癌、肝癌和宫颈癌等的发病关联已被充分阐述和评估。然而，病毒感染与胶质瘤的发病关系研究匮乏且尚存争议。2002年Cobbs 教授首次在GBM患者组织中发现了HCMV病毒感染，并且发现HCMV抗病毒治疗可以显著改善HCMV阳性GBM患者的预后，病毒感染与脑肿瘤发生的因果关系得到了越来越多的重视。近年单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒（MeV）以及人巨细胞病毒（HCMV）在人类胶质瘤组织中被发现，另外有研究发现特定的病毒感染在动物模型中展现出促进肿瘤生长的作用。然而，由于方法学和样本量的制约，病毒感染与胶质瘤风险之间的因果关系目前尚无明确结论。
近日，中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告教授团队联合首都医科大学宣武医院程也教授团队、吉林大学第一医院神经外科李蕴潜教授团队，通过孟德尔随机化方法系统地评估了生活中常见的12种病毒感染与胶质瘤发病风险之间的因果关系，发现带状疱疹病毒感染可以显著降低低级别胶质瘤的发病风险。研究成果以“Association between viral infections and glioma risk: a two-sample bidirectional Mendelian randomization analysis”为题，发表在BMC Medicine杂志上（中科院一区，影响因子9.3）。研究思路如下图（图1）。
图2. A：孟德尔随机化的基本假设；B：对病毒感染与低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤风险相关性的初步分析。
孟德尔随机化技术能够借助遗传数据来评估暴露与结局变量之间的因果关系，从而最大程度上降低了相关分析中普遍存在的混淆变量干扰与反向因果关联影响。本研究纳入了生活中常见的12种病毒感染的全基因组关联统计数据（包括水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、SARS-CoV-2、腮腺炎病毒、急性脊髓灰质炎病毒、乙型肝炎病毒等），以及胶质瘤全基因组关联统计数据，涵盖8个独立的GWAS数据集，包含6183例GBM和5820例LGG病例以及18169例对照。基于所纳入的遗传数据，该研究执行了双向孟德尔随机化分析。前向孟德尔随机化分析以病毒感染为暴露，以胶质瘤为结局变量，探究了病毒感染如何改变胶质瘤风险。反向孟德尔随机化分析以胶质瘤为暴露，以病毒感染为结局变量，探究了胶质瘤对病毒感染的影响。
该研究结果表明，VZV（带状疱疹病毒）感染显著降低了低级别胶质瘤的发病风险（OR=0.85，P=0.01，FDR=0.04）。之前有报道发现，过敏和哮喘等自身免疫相关性疾病可显著降低胶质瘤的发病风险，这表明免疫系统的过度激活可能在抑制神经胶质瘤发病中发挥了重要的作用。作者推测VZV 病毒可能与肿瘤细胞上某些新抗原存着相似的免疫表位，VZV 病毒感染后免疫系统可长久保留对此类抗原的免疫记忆，进而在肿瘤细胞产生时对其产生免疫杀伤作用，具体机制仍有待进一步探索。此外，反向孟德尔随机化研究中并未发现胶质瘤可以改变病毒感染风险的证据。
该研究通过双向两样本MR方法证明了带状疱疹病毒感染可以显著降低LGG的发病风险。该研究为胶质瘤的病因学提供了进一步的见解，然而该结果背后的分子生物学机制尚有待进一步探索。
本项研究由中山大学肿瘤防治中心神经外科领衔，与首都医科大学宣武医院、吉林大学第一医院神经外科共同完成。中山大学肿瘤防治中心为本文第一单位，中山大学肿瘤防治中心神经外科钟升医师为本研究的第一作者，中山大学肿瘤防治中心神经外科主任牟永告教授、赛克教授，首都医科大学宣武医院程也教授、吉林大学第一医院李蕴潜教授为通讯作者。
第一作者简介
钟升 博士
中山大学肿瘤防治中心
医学博士，中山大学肿瘤防治中心神经外科医师。毕业于哈佛大学，吉林大学。中山大学肿瘤防治中心博士后，师从牟永告教授；哈佛大学-吉林大学联合培养临床医学八年制博士，师从赵刚教授、Jean J Zhao教授；哈佛大学医学院生物医学信息学硕士。连续三年吉林大学国家级博士生奖学金获得者，在BMC Medicine, Journal of Neurosurgery等杂志累计发表一作SCI论文20余篇，Google Scholar累计引用次数480，H-index：12。Brain、BMC cancer、Biomedical Pharmacology等期刊审稿人。主持国家自然科学基金、广东省区域联合基金各一项。研究方向主要为胶质瘤的免疫治疗，胶质瘤基因组学分析，结构生物学指导下药物筛选、设计，脑肿瘤的影像组学分析等。
杨文卓 硕士
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤防治中心神经外科在读硕士研究生。本科毕业于吉林大学白求恩医学院，吉林大学白求恩十佳大学生，获国家级省级竞赛奖励10余项；研究方向为脑胶质瘤的基础与临床研究。以一作/共同一作在国内、国际杂志上发表学术论文10余篇。
通讯作者简介
牟永告 教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤防治中心神经外科主任，主诊教授，博士生导师，主任医师。中国临床肿瘤学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员会主任委员、广东医学会神经外科分会副主委、中国抗癌协会胶质瘤专业委员会副主任委员、中国神经科学学会神经肿瘤专业委员会副主任委员、中国医药技术协会3D打印技术分会委员等。从事神经外科临床、科研及教学工作30余年，一直致力于神经肿瘤临床及基础研究。培养硕士、博士二十余人。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省/广州市科技攻关重大项目等十余项科研项目。发表学术论文100余篇。中华人民共和国实用新型专利16项，发明专利4项（转化2项）。人民日报第六届国之名医“卓越建树”奖获得者。
李蕴潜 教授
吉林大学第一医院
吉林大学第一医院神经专科医院副院长，神经外科诊疗平台主任，神经肿瘤外科诊疗中心主任，主任医师，教授，博士研究生导师。长白山医疗卫生领军人才，吉林大学唐敖庆匡亚明学者英才教授，中华医学会神经外科学分会全国委员，中国神经科学学会副主任委员，中国胶质瘤协作组、垂体瘤协作组专家委员会委员，国家自然基金评审专家，《NEUROSURGERY》杂志中文版编委，《中国卫生标准管理》杂志编委、《中国脑科疾病与康复杂志（电子版）》编委、神经外科学名词编写委员会编委、《中国微侵袭神经外科》杂志、《中华临床医师》杂志等多种期刊审稿专家。
程也 教授
首都医科大学宣武医院
首都医科大学宣武医院神经外科副主任医师，医学博士。神经外科党支部组织委员；国家神经疾病医学中心（宣武）医学部秘书。欧美医学会“颅底外科分会”委员，中国解剖协会神经外科分会委员。毕业于吉林大学白求恩医学院八年制，哈佛医学院联合培养博士。主持国家自然科学基金面上项目、青年基金项目、北京市科技新星、北京市医管中心“创新梦工场”、吉林省优秀博士论文获得者、被宣武医院聘为：“汇智人才”称号。研究方向：神经系统肿瘤的精准诊断及个体化靶向治疗。以第一、通讯作者发表SCI文章18余篇，总IF=100余分，总引用超600次，代表作发表在《Eur J Nucl Med Mol Imaging》《Cancer letters》《Genes and Diseases》等期刊发表。
赛克 教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师，博士生导师，现任中山大学肿瘤防治中心神经外科副主任、党支部书记。担任中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委，广东省医学会神经外科分会青委会副主任委员，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委等学术兼职。从事神经肿瘤临床与基础研究。临床专长：胶质瘤及脑转移瘤的个体化治疗、颅底肿瘤手术治疗(听神经瘤、三叉神经鞘瘤、岩斜区脑膜瘤)、垂体瘤经鼻内镜手术。基础研究方向：胶质瘤干细胞耐药机制及新型靶向药物研发。主持及参与各类基金11项，在研/完成国自然基金项目2项，在研省部级基金项目1项。第一/通讯作者SCI论文20篇。
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