作者在围手术期1期试验中评估了这两种药物，以探索复发性低级别胶质瘤（IGG）的作用机制，并选择一种分子进行3期试验。以肿瘤组织中mIDH酶的代谢产物D-2-羟基戊二酸（2-HG）浓度为指标，发现使用vorasidenib和ivosidenib治疗后患者肿瘤2-HG浓度分别降低了92.6%和91.1%，药物均耐受性良好，随访仍在进行中。结果发表于2023年3月的《Nature Medicine》。

——摘自文章章节

神经胶质瘤是一种与弥漫性脑浸润和过早死亡有关的异质性原发性脑肿瘤。成人弥漫性胶质瘤不能完全通过手术、放疗或化疗治愈，新的治疗方法亟待开发。突变型异柠檬酸脱氢酶（mIDH）的小分子抑制剂已经成为治疗IDH-mutant癌症治疗的新策略。vorasidenib和ivosidenib可抑制mIDH，对mIDH神经胶质瘤已显示出初步临床活性。作者在围手术期1期试验中评估了这两种药物，以探索复发性低级别胶质瘤（IGG）的作用机制，并选择一种分子进行3期试验。以肿瘤组织中mIDH酶的代谢产物D-2-羟基戊二酸（2-HG）浓度为指标，发现使用vorasidenib和ivosidenib治疗后患者肿瘤2-HG浓度分别降低了92.6%和91.1%，药物均耐受性良好，随访仍在进行中。结果发表于2023年3月的《Nature Medicine》。

作者通过一项随机、对照、多中心、开放性、围手术期研究，在复发性、非增强mIDH1 IGGs中评价vorasidenib和ivosidenib疗效。以胶质瘤中2-HG的浓度作为主要终点比较经vorasidenib和ivosidenib治疗的mIDHl神经胶质瘤患者，未治疗的患者（内部同期对照），来自未治疗的野生型 IDH（WT IDH）患者和mIDHl患者（使用先前库存的肿瘤样品的外部对照）的胶质瘤中2-HG的浓度，以安全性、肿瘤和血浆药代动力学以及初步临床活性为次要终点，还探索了与2-HG和放射学反应相关的IDH途径相关的分子和细胞变化。

有49例患者在手术前接受随机分配。队列1中的患者以2:2:1的比例随机分配至ivosidenib 500 mg q.d.，vorasidenib 50 mg q.d.或者术前无药物治疗组。在记录到队列1中mIDHl酶的抑制后，开始队列2以测试替代剂量方案，患者以1:1随机分配至ivosidenib 250mg b.i.d.或vorasidenib 10 mg q.d.。治疗患者接受28（+7）天的药物治疗，直至手术当天。

肿瘤的外部对照组中，IDH野生型胶质瘤的平均2-HG浓度为3.7(3.1)µg*g^-1，mIDH1胶质瘤的平均2-HG浓度为276.8(231.4)µg*g^-1。术前未接受研究治疗的患者（未接受治疗的对照组）的肿瘤2-HG平均浓度为154.9(146.9)µg*g^-1。与所有未治疗对照肿瘤的联合数据相比，vorasidenib 50mg q.d和ivosidenib 500mg q.d治疗后肿瘤2-HG的均值下降百分比分别为92.6%（95%CrI，77.1 - 97.6）和91.1%（95%CrI，72.0-97.0）。

作者用Ki-67对切除的肿瘤组织染色，结果显示肿瘤细胞增殖与肿瘤2-HG浓度之间的正相关性，肿瘤2-HG浓度与DNA 5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）含量之间呈负相关，与DNA 5-甲基胞嘧啶（5mC）含量之间没有相关性。使用已建立的分子途径注释（Molecular Signatures Database，C2 Pathways）的全基因组RNA表达谱分析和数据分析显示低肿瘤2-HG与‘原神经’基因表达特征的逆转相关，mIDH神经胶质瘤的分子标志和与多种癌症中干细胞特性相关的基因的下调有关。肿瘤组织检查显示，肿瘤2-HG与肿瘤浸润CD3+和CD8+ T细胞呈负相关。作者还研究了治疗时活检的分子变化与随后的放射学反应之间的关系，发现肿瘤消退与高肿瘤DNA相关治疗活检中5hmC含量和细胞周期相关基因表达降低相关。

组稿

徐涛 副教授

海军军医大学附属长征医院

编译

马超 医师

安徽医科大学第二附属医院

终审

徐涛 副教授

海军军医大学附属长征医院