近日，福建医科大学附属第一医院神经内科/罕见病医学科团队在前期建立的HSP临床队列（NCT04006418）基础上，继发现常染色体显性HSP新致病基因UBAP1并定义新亚型SPG80（Brain，2019）后，又发现了常染色体隐性HSP的新致病基因COQ4，研究结果在Movement Disorders杂志发表，题为“Biallelic COQ4 Variants in Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Molecular Characterization”。福建医科大学附属第一医院神经内科/罕见病医学科林翔教授、陈万金教授和台北荣民总医院李宜中教授为本文的共同通信作者。福建医科大学附属第一医院林翔、江君宜博士、林凯俊硕士和南昌大学第一附属医院洪道俊教授为本文共同第一作者。
[Lin X, Jiang JY, Hong DJ, Lin KJ, Li JJ, Chen YJ, Qiu YS, Wang Z, Liao YC, Yang K, Shi Y, Wang MW, Hsu SL, Hong S, Zeng YH, Chen XC, Wang N, Lee YC, Chen WJ. Biallelic COQ4 Variants in Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Molecular Characterization. Mov Disord. 2023 Nov 28. doi: 10.1002/mds.29664. Epub ahead of print. PMID: 38014483.]
遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一类家族性遗传罕见病，以皮质脊髓束退行性变为特征，其临床主要表现为双下肢进行性肌张力增高、肌无力和剪刀步态等。截至目前，虽然已有数十余种临床亚型被报道，但仍有50%以上家族性患者的致病基因尚未明确，提示HSP可能存在新的致病基因。
图1 携带COQ4基因复合杂合突变的6个家系遗传特征
福建医科大学附属第一医院神经内科/罕见病医学科与国内多家医疗单位合作，通过全外显子组等测序在6个常染体隐性HSP家系中，发现了COQ4基因复合杂合突变。进一步，结合单碱基编辑构建功能回补细胞模型以及患者来源的成纤维细胞，发现COQ4基因突变导致蛋白功能缺失，引起泛醌含量的减低、线粒体活性氧含量增高以及膜电位减低等线粒体功能障碍。
在此基础上，应用人来源的诱导多能干细胞进行定向分化，获得皮层运动神经元（i.e., 锥体神经元）模型；结合单细胞测序技术，发现COQ4基因在皮层第V层锥体神经元中高丰度表达，揭示了COQ4基因在运动神经元功能维持中的重要作用。
最后，本研究应用反义寡核苷酸构建了coq4基因敲减的斑马鱼模型，观察到神经系统发育的异常，包括运动神经元生长受限以及运动能力减弱的行为学改变，进一步支持了COQ4基因是HSP的新致病基因。
*福建医科大学附属第一医院王柠教授和福建省分子神经病学重点实验室陈晓春教授等对本研究给予重要指导。该项目获得国家自然科学基金优秀青年基金、国家重点研发计划、福建省卫生健康中青年科研重大项目等资助。
福建医科大学附属第一医院是国家疑难病症诊治能力提升工程项目单位、全国罕见病诊疗协作网福建省牵头单位、福建省医学会罕见病分会挂靠单位。福建医科大学附属第一医院神经内科为国家临床重点专科，是福建省神经医学中心挂靠单位，连续2年进入全国神经内科专科声誉排行榜前十名。值得一提的是，医院新成立的罕见病医学科，位列全国罕见病专科声誉排行榜第四名。神经遗传是医院传统优势学科，目前积累了丰富的病例资源和实践经验，建立了“临床诊断-分子机制-干预治疗”一体化诊治流程，取得了一系列原创性成果，培养了合理的人才梯队，并长期招收研究生、规培进修生及博士后。
医学博士，副主任医师，教授，硕士生、博士生导师。 担任中华医学会神经病学分会遗传学组秘书、福建省医学会神经病学分会青年委员、福建省医学会医学遗传学分会青年委员，兼任卓越期刊《Neural Regeneration Research》青年编委以及《Military Medical Research》科学编辑。 2016年毕业于福建医科大学，获博士学位，师从王柠教授和陈万金教授；并于2017-2020年期间在复旦大学医学院和中国科学院神经科学研究所进行基础科研训练。主要擅长运动神经变性病与运动障碍疾病的临床诊治及机制研究，以第一或通讯作者在Cell Research、National Science Review、Brain、Molecular Neurodegeneration等高水平期利上发表论文10余篇。主持国家自然科学基金优秀青年基金、面上项目、青年基金以及福建省第二批中青年科研重大项目。入选福建省级高层次B类人才，福建医科大学优秀青年人才培育项目以及福建医科大学附属第一医院杰出青年培育项目。荣获第20届福建青年五四奖章“标兵”称号以及第十七届福建省青年科技奖。
主任医师、教授，医学博士。硕士研究生、博士研究生导师。现任福建医科大学副校长，福建医科大学附属第一医院副院长，神经内科行政主任。1998年本科毕业获学士学位，中共党员，2004年获硕士学位，2008年获博士学位。2004年9月至2006年12月赴复旦大学遗传工程国家重点实验室进修，2013年11月至2015年1月在美国冷泉港实验室研修。现任中华医学会神经病学分会青年委员、中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员、福建省医学会神经病学分会副主任委员、福建省遗传学会副理事长、福建省青年联合会委员。作为项目负责人承担了国家自然基金优秀青年基金、面上、青年项目以及福建省杰出青年基金等科研项目，并入选教育部新世纪优秀人才支持计划。近年来在国内外专业期刊上发表了30余篇学术论文，其中关于发作性运动诱发性运动障碍致病基因克隆的研究成果以第一作者身份在国际著名杂志《Nature Genetics》（自然·遗传学）发表。先后获福建省青年科技奖、运盛青年科技奖及福建省青年五四奖章等。
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