《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年12月 5日在线发表台北荣民总医院的Chia-I Shen, Chi-Lu Chiang , Hsu-Ching Huang , 等撰写的《ALK阳性非小细胞肺癌颅内进展的治疗策略:一项真实世界队列研究。Management strategies for intracranial progression in ALK-positive non-small cell lung cancer: a real-world cohort study》（doi: 10.1007/s11060-023-04497-y. ）。

目的:

ALK阳性NSCLC患者表现出特别高的脑转移瘤倾向。目前的指南建议转行至下一步全身治疗(SysTx)或包括全脑放疗和放射外科手术的局部放疗(RadTx)。然而，尚不清楚这两种策略的临床效果。

非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是一个重大的全球健康挑战。驱动突变的出现，如间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，已经彻底改变了治疗模式。ALK阳性NSCLC脑转移发生率高，严重影响患者预后和生活质量。目前的临床指南推荐了几种控制ALK阳性NSCLC颅内进展的策略，包括过渡到下一步全身治疗和实施局部治疗方法，如手术、放射外科(伽玛刀放射外科，GKRS)和全脑放疗(WBRT)。

尽管有这些建议，但迫切需要真实世界的证据来指导这类患者的临床决策。新一代ALK TKIs具有更好的血脑屏障穿透率和更好的颅内控制。另一方面，更精确的局部放疗可降低神经毒性。所有这些进展都可能改变临床结果。尚不清楚是否过渡到下一步的全身治疗或局部放疗对患者有益。由于ALK阳性NSCLC患者往往有更长的生存期，不同治疗方法的副作用影响可能是有意义的。在此背景下，我们的研究对ALK阳性NSCLC治疗后颅内进展的管理进行了全面的队列分析。我们的目的是评估与两种主要策略相关的临床结果:局部放疗和过渡到下一步全身治疗的ALK阳性NSCLC。

方法:

我们对接受一线ALK TKI治疗的IV期ALK阳性NSCLC患者进行了回顾性分析。颅内进展的患者可以接受两种不同的治疗策略:SysTx和RadTx。我们的目的是研究这两种不同治疗途径的相关结果。

病人队列

我们在台北某三级医疗中心进行回顾性研究。我们纳入了确诊为IV期非小细胞肺癌(NSCLC)且免疫组化ALK阳性的患者。本研究主要针对一线接受ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的患者，包括第一代克唑替尼、第二代塞瑞替尼、阿勒替尼、布加替尼和第三代劳拉替尼。我们排除了数据缺失、未接受治疗以及在诊断后三个月内死亡或失去随访的患者。分期是基于AJCC第7版标准。随访每3个月进行胸部CT检查，每3 - 6个月进行常规脑MRI检查。治疗反应是根据实体瘤分析反应评价标准(RECIST版本1.1)和/或临床医生的判断来评估的。已存在的脑转移灶扩大和新发生的脑转移灶均定义为颅内进展。患者入组时间为2012年1月1日至2022年10月1日，最后一次随访时间为2023年1月1日。本方案经台北荣民总医院机构伦理审查委员会批准，无需知情同意。

研究变量

我们从患者的医疗记录中收集临床数据，记录诸如年龄、性别、运动状态和吸烟史等细节。癌症相关信息，包括组织学类型、TNM分期和基线颅内转移的存在，也被收集。我们的研究还仔细检查了患者的抗癌治疗，包括序贯全身治疗和局部颅内放疗选择，如伽玛刀放射外科(GKRS)和全脑放疗(WBRT)。GKRS治疗的剂量方案根据肿瘤大小，放疗组和日本研究组建议:肿瘤大小≤20 mm为22-25 Gy，肿瘤大小>20毫米为18-20 Gy。WBRT方案总剂量为30 Gy，分10次照射。诊断一个月内接受局部颅内放疗的患者被归类为接受了“先期局部放疗”。我们将从诊断到死亡的时间定义为“总生存期”，将从诊断到进展的时间定义为“无进展生存期”。以颅内情况为重点，从诊断到第一次发生颅内进展的时间间隔称为颅内PFS1，从第一次颅内进展事件到第二次颅内进展事件的时间间隔称为颅内PFS2。首次颅内进展后转入下一轮全身治疗的患者被归类为全身治疗组(SysTx)。在首次颅内进展后继续进行全身治疗并额外接受局部颅脑放疗的患者被分为放疗组(RadTx)。

结果:

共有20例ALK阳性NSCLC患者接受一线ALK TKI治疗，随后发生颅内进展。约55%的患者最初有脑转移瘤。9例患者(45%)首先使用克唑替尼（crizotinib ）治疗。接受克唑替尼治疗的患者颅内PFS1显著缩短(克唑替尼:8.27个月，其他治疗组:27.0个月，p = 0.006)。随着颅内进展，大约60%的患者过渡到下一步全身治疗(SysTx)，而其余40%的患者选择局部颅脑放疗(RadTx)。有趣的是，我们的分析显示，这两种不同的治疗策略在颅内无进展生存期(PFS2)方面没有统计学上的显著差异。(SysTx: 20.87个月vs. RadTx: 28.23个月，p = 0.461)。

基线特征

我们对2012年1月1日至2022年10月1日的IV期ALK阳性NSCLC患者的医疗记录进行了回顾性分析。在确定的59例一线ALK TKIs患者中，我们排除了数据不完整的患者，诊断后不久死于急性缺血性卒中的患者，以及在三个月内失去随访的患者。这给我们留下了一个56例患者的队列进行进一步调查(补充图1)。在这56例患者中，我们的主要重点是在随访期间表现出颅内进展的20例患者。

我们重点研究了20例IV期ALK阳性NSCLC和一线ALK TKIs治疗的患者。在初次诊断时，中位年龄为53.5岁(范围:25-80岁)，男性占患者总数的55%。有相当比例的人从不吸烟，表现良好。值得注意的是，在这个队列中，超过55%的患者在一开始就出现了脑转移。只有25%的患者接受了针对脑转移灶的先期局部放疗(GKRS或WBRT)。在治疗方面，45%的患者接受了克唑替尼（crizo tinib）作为一线治疗，其他患者接受了塞瑞替尼（ceritinib）(25%)、阿来替尼（alectinib）(20%)、布格替尼（brigatinib）(5%)或劳拉替尼（lorlatinib）(5%)。在经历颅内进展的20例患者中，60%过渡到下一步全身治疗(SysTx)。相反，40%的患者接受了局部放疗(RadTx)，但没有改变其全身治疗方案。两组间基线特征的比较分析没有发现任何统计学上的显著差异。这些数据的全面细节合并在表1中。

生存分析和颅内无进展生存

截至最后一次随访，该队列的中位总生存期尚未达到。我们将从开始一线治疗到首次出现颅内进展的时间定义为“颅内PFS1”。中位颅内PFS1为15.4个月(0.21-30.6)。与接受其他一线ALK靶向治疗的患者相比，接受一线克唑替尼治疗的患者颅内PFS1显着缩短(克唑替尼:8.27个月(3.49-13.04)vs.其他:27.0个月(8.23-45.77)，p = 0.006)(图1)。第一次和第二次颅内进展发生之间的时间间隔被标记为“颅内PFS2”。在随访期间，75%(6/8)的RadTx组患者和58.3%(7/12)的SysTx组患者出现颅内进展。当比较两种不同治疗策略的颅内PFS2时，在SysTx组和RadTx组之间没有观察到显著差异。(SysTx: 20.87个月(18.65-23.08)vs. RadTx: 28.23个月(14.78-41.69)，p = 0.461)(图2)。

颅内PFS2多变量分析

我们随后对颅内PFS2进行了单变量和多变量分析。年龄、基线时是否存在脑转移、初始局部放疗等因素与颅内PFS2无显著相关性。此外，接受一线克唑替尼治疗的患者颅内PFS2无显著差异(HR 0.50, 95% CI 0.15-1.68, p = 0.260)。同样，颅内进展后采用的两种治疗策略产生了相似的颅内PFS2结果(HR 0.66, 95% CI 0.21-2.04, p = 0.465)。多变量分析证实了这些发现。即使在调整了年龄、基线脑转移、初始局部放疗和各种一线治疗后，SysTx组和RadTx组颅内PFS2没有明显差异。这些发现的全面细节列于表2。

在本队列中的20名患者中，他们的治疗途径如图3所示。随着颅内进展，他们采用两种不同的治疗策略进行管理。其中8例患者接受了局部放疗，并在达到局部控制(RadTx)后继续进行一线全身治疗。相比之下，其余12名患者切换了全身治疗(SysTx)。只有两名患者同时出现全身性进展，他们都改用下一代ALK TKIs治疗。在所有20名脑肿瘤进展的患者中，有两名患者出现头晕和头痛等症状。有神经系统症状的患者均行局部放疗。在我们的随访期间，两名患者报告疑似与放射相关不良事件。其中一名患有脑水肿相关的视力模糊，并接受了类固醇治疗。另一名患者报告无症状颅内肿瘤局灶周围水肿并接受贝伐单抗治疗。在所有患者中，13例患者出现了第二次颅内进展，并开始了不同的临床途径。在第二次进展后，超过一半的患者(13人中有7人，或53.8%)过渡到后续治疗。其中2例患者使用阿来替尼，2例使用劳拉替尼，1例使用塞瑞替尼，1例接受顺铂和培美曲塞化疗，1例由于NGS 报告的MET扩增而使用劳拉替尼和卡马替尼联合治疗。

讨论：

ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率高。脑转移患者预后差，生活质量差。根据目前的NCCN指南，针对颅内进展的治疗策略包括过渡到下一步全身治疗和局部治疗，如手术、放射外科手术和全脑放疗。我们的队列研究表明，ALK阳性NSCLC治疗后颅内进展可以通过局部放疗或过渡到下一步全身治疗来治疗。两种策略均显示出良好的临床结果，颅内无进展生存率无统计学差异。Cox回归模型还显示，颅内PFS2与一线ALK TKIs的不同选择、年龄、基线脑转移和先期局部颅脑放疗无关。尽管总体生存率仍不成熟，但颅内相似PFS2的发现仍为进一步的临床算法提供了现实世界的证据。据我们所知，这是第一个真实世界的亚洲队列研究，专注于ALK阳性非小细胞肺癌的颅内控制策略。

在过去的几十年里，颅内放疗在NSCLC中的作用发生了变化。不同的驱动因素和TKI对临床表现也有影响。由于靶治疗能更好地穿透血脑屏障，大多数驱动突变患者的中枢神经系统控制率可能得到改善。在EGFR突变人群中，Chen等人指出，奥希替尼联合局部放疗显示出更好的颅内控制率，但没有OS获益。其他文献综述显示的结果不一致，争论仍在继续。至于ALK重排NSCLC，由于ALK突变的发生率要低得多，缺乏相关证据。Matsunaga等研究表明，在ALK阳性和EGFR阳性NSCLC队列中，GKRS在肿瘤控制率方面没有差异。众所周知，第一代ALK TKI克唑替尼的血脑屏障渗透性不佳。尽管如此，目前的证据表明，在局部治疗的基础上继续使用克唑替尼对脑肿瘤的控制是可以接受的。随着新一代ALK TKIs的发展，更高的颅内力和渗透性增强了中枢神经系统控制率。第二代塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼（ceritinib, alectinib, and brigatinib ）在试验中均显示出抗脑转移的临床疗效。劳拉替尼（Lorlatinib），第三代ALK TKI，在未接受过治疗的（treatment-naïve）和预处理（pretreated）患者中表现出显著的中枢神经系统活性。尽管如此，对于脑损伤，是过渡到下一代ALK - TKI还是局部控制更好仍不确定。这场辩论依赖于利益与风险之间的权衡。Ceddia等回顾了放疗可能导致的长期毒性风险。传统的全脑放疗与神经认知损伤有关。GKRS大大降低了认知毒性，但仍存在放疗后水肿和坏死。另一方面，维持目前的全身治疗加上局部放疗可能会推迟后续的全身治疗。这种策略可能会使患者无法适应不同的药物副作用。一种新的治疗方案，如WBRT回避海马区域，减少了副作用。此外，多项研究表明，TKIs可能具有打破血脑屏障、增加渗透率的优势。我们的研究表明，局部放疗和转移到随后的全身治疗是合理的。基线特征显示RadTx组和SysTx组之间无显著差异。两种不同策略的临床效果可能取决于症状、临床判断、报销和后续治疗的可及性。

我们的研究有几个优势。首先，我们只关注ALK阳性非小细胞肺癌的亚洲患者。先前关于GKRS的证据可能涉及到EGFR、ALK等癌基因。然而，在异种突变人群中，有不同的颅内进展率。我们的研究对ALK人群有更详细的了解，他们有更高的颅内转移。其次，这是一项针对亚洲患者的单中心队列研究。GKRS与GKRS后随访方案较为一致。第三，初始脑转移或进行性改变的患者可能不纳入临床试验。因此，很难明确局部放疗和改变治疗对临床结果的影响。

我们的真实世界数据在这些场景中提供了更多信息。然而，也有一些局限性。这是一项少数患者的回顾性队列研究。患者的异质性反映了现实环境，但也表现出不可忽视的异质性。此外，约有一半的患者接受克唑替尼作为一线治疗。与其他ALK TKI相比，第一代ALK TKI的颅内疗效相对较低。由于第二代和第三代ALK TKIs的颅内控制率更好，局部放疗的作用可能有所不同。第三，只有少数患者接受了NGS分子研究。传统上，患者随后接受下行ALK TKI。然而，NGS研究可能会改变临床决策。例如，一名患者出于分子分析的考虑，开始使用劳拉替尼加卡马替尼（lorlatinib plus capmatinib）而不是化疗。最后，台湾地区健康保险的报销可能会改变决策。健康保险在后续期间多次改变其政策。

结论:

两种治疗策略的颅内无进展生存期无差异，提示局部放疗和全身治疗可能是有效的选择。个性化策略、分子分析和多学科会议都可能在决策中发挥关键作用。

综上所述，在ALK阳性NSCLC患者中，仅局部放疗和过渡到下一步治疗两种策略之间颅内无进展生存期没有差异。可能需要进一步的研究，关注生存、生活质量和不同的ALK TKI。分子分析也可以改变这一途径。考虑到这些患者的复杂性和多样性，多学科会诊也应在决策中发挥作用。