本文来源于公众号：佳言加语
背景
糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂替罗非班对无大中型血管完全闭塞的急性缺血性卒中患者的作用尚未得到广泛研究。
方法
在中国的一项多中心试验中，入组了无大中型血管闭塞的缺血性卒中患者，其NIHSS评分≥5分，并且至少有一个中度至重度肢体无力。符合条件的患者有四种临床表现中的任何一种：不适合溶栓或取栓，且在患者最后一次恢复正常后24小时内；发病后24-96小时内卒中症状进展；溶栓后早期神经功能恶化；或溶栓治疗4-24小时后无改善。患者被分配接受静脉注射替罗非班（加口服安慰剂）或口服阿司匹林（每天100毫克，加静脉注射安慰剂）2天；然后所有患者均接受口服阿司匹林直至第90天。主要疗效终点是优异的结果，定义为第90天时mRS评分为0-1分。次要终点包括90天的功能独立性和生活质量评分。主要安全终点是死亡和症状性颅内出血。
结果
共有606名患者被分配到替罗非班组，571名患者被分配到阿司匹林组。大多数患者有小梗塞，被认为是动脉粥样硬化。90天时mRS评分为0-1分的患者百分比，替罗非班组为29.1%，阿司匹林组为22.2%。次要终点的结果通常与主要分析的结果不一致。两组的死亡率相似。替罗非班组有症状的颅内出血发生率为1.0%，阿司匹林组为0%。
结论
在这项涉及近期发作或卒中症状进展且大中型脑血管未闭塞的卒中患者的异质性试验中，静脉注射替罗非班比低剂量阿司匹林更可能获得良好的结果。替罗非班的颅内出血发生率较低，但稍高。
卒中发作后成功干预的时间窗口较短，加上治疗禁忌症，静脉溶栓(IVT)的使用仅限于不到10%的卒中患者，据中国估计，EVT的主要疗效是用于由于大或中型血管闭塞引起的卒中。因此，许多患者近期发生或进展为急性卒中，伴有大中型血管狭窄或穿支动脉或远端分支血管闭塞，推测主要是由于动脉粥样硬化，但没有大中型血管闭塞，目前可用的治疗方法可能不适合这类患者。该组包括以下几种可能的患者：首先是卒中发作后24小时内就诊但不适合接受静脉或血管内再灌注治疗的患者。对于这些患者，一种治疗选择是阿司匹林或其他抗血小板药物，但这些药物的获益有限。其次是未接受再灌注治疗的患者，因为他们的近端脑血管通畅，但在发病后24-96小时内出现卒中症状进展。第三和第四是接受IVT但治疗后早期神经功能恶化或神经症状无改善的患者，估计超过一半接受IVT的患者会出现这种情况，并且与不良预后相关。
入组标准：患者是患有急性卒中的18岁或以上的成年人，他们在卒中前能够独立完成日常生活中的日常活动。如果患者有以下任何急性缺血性卒中表现，则符合资格：距最后正常时间不符合IVT的24小时内，主要是由于卒中发作后超过4.5小时或有其他禁忌症，或由于没有大或中型血管闭塞而没有资格进行EVT；距患者最后一次正常时间超过24小时且少于96小时，但在缺血性卒中症状进展后24小时内（根据NIHSS评分增加≥2分）且不符合IVT或EVT资格；接受IVT治疗，溶栓后24小时内出现早期神经功能恶化（定义为NIHSS评分增加≥4分）；或接受IVT治疗，然后在溶栓治疗后4-24小时内神经功能无改善（无改善定义为NIHSS评分下降<2分）。进入试验前，患者的NIHSS评分至少为5分，至少一侧肢体的NIHSS评分的运动项目评分为2、3或4分。进行CTA、MRA或DSA，以确定没有可见的大或中型颅内血管闭塞的患者。这些血管非闭塞性狭窄的患者以及在小穿支动脉区域出现缺血的患者都被纳入研究。影像学证实的颅内出血和任何明确的心脏栓塞来源的患者被排除在试验之外。
患者以1:1的比例随机分配到替罗非班组或阿司匹林组。静脉注射替罗非班的剂量为每分钟每公斤体重0.4μg，持续30分钟，然后以每分钟每公斤体重0.1μg的剂量连续输注长达48小时。替罗非班组的患者还每天接受口服安慰剂，持续2天。阿司匹林组的患者被分配接受静脉注射安慰剂和口服阿司匹林（每天100毫克）2天。大约从静脉注射替罗非班或安慰剂后第44小时开始，所有患者均接受口服阿司匹林，剂量为每天100毫克，直至第90天。
结局：主要疗效终点是优异的结果，定义为随机分组后90天mRS评分为0-1分。次要终点包括90天时有利结果，包括四种结果：mRS评分为0或1分、NIHSS评分为0或1分，Barthel指数得分为95-100分，GSC分数为5。其他次要疗效终点90天时的残疾程度；90天时功能独立；90天时EQ-5D-5L问卷的得分；30天时取得优异的结果（mRS评分为0或1）；30天时的功能独立性（mRS评分为0、1或2）。主要安全终点是90天内全因死亡和治疗后48小时内根据改良海德堡出血分类进行评估的有症状的颅内出血。其他安全结果包括治疗后48小时内任何颅内出血的发生率、严重不良事件的发生率以及任何不良事件的发生率。如果出现神经功能恶化提示脑出血，则需进一步进行影像学随访。
2020年10月20日至2022年6月30日，中国117个中心共有1616名患者接受了筛查，其中439名患者不符合标准，共有1177名患者入组，其中606名被分配到替罗非班组，571名被分配到阿司匹林组。
两组患者的基线特征相似。两组在试验开始前的NIHSS评分中位数均为9分；替罗非班组从卒中发作或卒中症状进展到随机分组的中位时间为10.9小时，阿司匹林组为11.2小时。最常见的入组原因是由于时间窗、IVT禁忌症或EVT没有大中型血管闭塞而导致卒中发病后24小时内不符合再灌注条件。大约15%的患者患有后循环卒中。
替罗非班组604名患者中的176名患者(29.1%)和阿司匹林组567名患者中的126名患者(22.2%)出现了优异的结果。
替罗非班组604名患者中有23名患者死亡（3.8%），阿司匹林组567名患者中有15名患者死亡（2.6%）。替罗非班组606名患者中有6名（1.0%）出现症状性颅内出血，阿司匹林组571名患者中有0名出现症状性颅内出血；这在替罗非班组中所占的比例明显更高。两组中发生严重不良事件和任何不良事件的患者百分比相似。
局限性:（1）患者的表现类型各不相同，包括不符合再灌注治疗条件的患者以及接受溶栓或取栓但随后卒中症状进展的患者。然而，这些患者有一些共同点。大多数人认为动脉粥样硬化血栓事件是卒中的原因，许多此类事件是由于深部小梗塞引起的，这些梗塞可能是由深部穿支动脉或载体动脉的微动脉粥样硬化引起的，这限制了试验结果对以下人群的普遍性：主要有心源性脑卒中。（2）所有入组的患者都至少有中度的缺陷。大多数患者有波动或进展的神经系统体征，但根据ASPECTS确定，影像学上只有小或适度的梗塞体积。尽管小梗塞体积不是入选标准，但观察到的梗塞体积与不存在大血管闭塞是一致的。因此，所有患者都有对药物治疗产生反应的潜在基础，以阻止血小板聚集并促进新形成的血小板聚集体的解聚。其次，只有一小部分入组患者接受了IVT治疗。（3）两个试验组观察到的优良结果发生率均低于预期。这可能是因为很大一部分患者是从非教学医院招募的，卒中后可能没有接受院外康复，这限制了两组的功能恢复。（4）在没有神经系统恶化的情况下不需要24-36小时的随访影像学检查，这限制了无症状出血转化发生率的确定。
对于近期发病、无大中型颅内血管闭塞且不适合再灌注治疗或溶栓后症状进展的急性缺血性卒中患者，静脉注射替罗非班在90天时比口服阿司匹林更有可能获得良好结果。次要终点的结果并不一致支持主要结局分析。两组中症状性颅内出血的发生率均较低，但替罗非班组的症状性颅内出血发生率略高。
参考文献
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