《Seminar Neurology》. 2023 年11月 27日在线发表佛罗里达迈阿密的Shreyas Bellur , Atulya Aman Khosla , Ahmad Ozair ,等撰写的综述《脑转移瘤的治疗:新疗兴法。Management of Brain Metastases: A Review of Novel Therapies》（doi: 10.1055/s-0043-1776782. ）。
脑转移瘤(BMs)是成人最常见的颅内肿瘤，最常起源于肺癌，其次是乳腺癌、黑色素瘤、肾癌和结直肠癌。基于脑转移瘤的大小和数目、颅外疾病的范围、原发肿瘤亚型、神经系统症状和先前的治疗方案，脑转移的治疗是个体化的。直到最近，治疗策略仅限于局部治疗，如手术切除和放疗，后者以全脑放疗或立体定向放射外科的形式进行。下一代局部策略包括激光间质热疗法、磁热疗法、切除后近距离治疗和聚焦超声（ laser interstitial thermal therapy, magnetic hyperthermic therapy, post-resection brachytherapy, and focused ultrasound.）。新的靶向治疗和免疫治疗记录颅内活动已经改变了临床结果。具有颅内功能的新型全身疗法包括新型间变性淋巴瘤激酶抑制剂，如布加替尼和恩沙替尼（ brigatinib and ensartinib）;选择性“转染期间重排”抑制剂，如selpercatinib（塞尔帕替尼）和pralsetinib（普拉替尼）;B-raf原癌基因抑制剂如encorafenib（康奈非尼）和vemurafenib（维莫非尼）;Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂sotorasib和adagasib;ROS1基因重排(ROS1)抑制剂，抗神经营养酪氨酸受体激酶药物如larorectinib（拉罗替尼）和entrectinib（恩曲替尼）;抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20的药物如波齐替尼（poziotinib）;还有抗体-药物结合物，如曲妥珠单抗-药物偶联物和德曲妥珠单抗（trastuzumab-emtansine and trastuzumab-deruxtecan）。本文综述了BM的现代多学科管理，强调全身和局部治疗的结合。
脑转移瘤(Brain metastasis, BMs)是成人最常见的颅内恶性肿瘤，占所有脑肿瘤的50%。近年来，脑转移瘤的发病率一直在增加，可能是由于原发性癌症有效的全身治疗的可用性，大脑作为避难所的免疫学性质，以及成像技术的进步。在实体瘤患者中，有10 - 30%的患者发生脑转移，在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌患者中发病率最高。跨越肿瘤类型，发生脑转移的预后较差，生存时间因患者和疾病特征而异。血脑屏障(BBB)对药物输送构成了重大挑战。肿瘤微环境控制脑转移的发生、进展和扩散。脑转移是一种异质性实体，其生存与肿瘤组织学、年龄、运动状态、颅外疾病程度和基因组谱等因素有关。预后可以通过分子分级预后评估(GPA)工具计算，该工具将分子谱分析纳入以前使用的诊断-GPA工具。对每个原发部位的各种预后因素和与生存相关的治疗方法进行多变量Cox比例风险回归。同一小组在2008年开发了GPA工具，基于来自5个随机试验的1960名患者。在过去的二十年中，更好的治疗方案的出现有助于提高生存率，并结合更灵敏的成像方式，导致BM的检出率增加。传统的治疗方式包括局部治疗，包括手术切除、全脑放射治疗(WBRT)和立体定向放射外科治疗(SRS)，而常规化疗保留用于复发性脑转移，尽管疗效较差。然而，在过去的十年中，免疫疗法和靶向治疗的广泛应用显著改善了脑转移患者的治疗效果，并导致了这些药物在前期的使用。决定治疗选择的关键因素包括脑转移的数目、大小和范围;存在的中枢神经系统症状;患者表现状况及整体健康状况;并存病情况;以及肿瘤的驱动突变谱（The critical considerations that dictate the choice of therapy include the number, size, and extent of BM; the presence of CNS symptoms; patient performance status and overall health status; comorbid conditions; and the driver mutation profile of the tumor. ）。医疗管理取决于原发肿瘤和脑转移瘤的分子特征。本文综述了脑转移的管理，主要关注基于原发肿瘤起源的医疗管理和推动临床结果进步的新疗法（ focusing primarily on medical management based on the origin of the primary tumor and novel therapies driving advances in clinical outcomes.）。
图1中枢神经系统(CNS)中的屏障。(A)血脑屏障主要由紧密连接的内皮和增加的外排泵组成。另外的贡献来自基底膜、周细胞和星形胶质细胞。(B)血-脑脊液屏障由脉络丛细胞组成，这些细胞通过紧密连接连接在一起，但有开窗允许分子运动。(C)免疫细胞和脑脊液蛋白通过的脑淋巴系统。
有症状的管理
临床要点
•对经历过临床癫痫发作需要抗惊厥药物治疗的脑转移患者应使用左乙拉西坦（levetiracetam），因为左乙拉西坦不会通过肝脏的细胞色素P450系统代谢，并且不太可能干扰化疗。
•除非患者有临床癫痫发作，有指导性证据反对使用抗癫痫药物治疗脑转移瘤患者。
中枢神经系统症状可能因肿瘤的大小和位置而异。如果有症状存在，对症治疗的主要组成部分包括减少肿瘤周围脑水肿和癫痫治疗。地塞米松是治疗肿瘤周围脑水肿的标准类固醇，因为它的效力高，穿透中枢神经系统，半衰期长，缺乏显著的盐皮质激素活性脑瘤患者的癫痫发作比原发性脑肿瘤患者少。对于那些确实发生癫痫发作的患者，推荐使用标准的一线单药治疗，特别是左乙拉西坦，因为它缺乏肝酶诱导，可以降低与化疗药物相互作用的风险。不建议脑转移瘤患者使用抗癫痫治疗以预防从未有过临床发作患者的癫痫发作，因为没有证据表明它是有效的。
单发脑转移瘤的局部治疗
临床要点
•对于无全身性疾病和/或有较大脑转移瘤伴肿块占位效应的患者，如果肿瘤可及，建议手术切除。
•立体定向放射外科手术(SRS)与手术切除一样能有效延长OS。
•尽管手术留床上肿瘤复发的风险更高，但由于认知效果更好，术后使用SRS优于WBRT。
单发脑转移瘤炎患者通常考虑进行术前手术切除，特别是当肿块占位效应和/或缺乏颅外病变部位时(单发脑转移瘤)手术也有助于组织学诊断，并提供无明显原发肿瘤患者的症状性脑转移瘤的突变谱。此外，对于较大的脑转移瘤，回顾性数据表明，与单纯放疗相比，手术可改善局部控制这些管理原则得到了最新的美国临床肿瘤学会(ASCO) -神经肿瘤学会(SNO) -美国放射肿瘤学会(ASTRO)指南的支持。一项较早的随机对照试验支持手术切除重要性，该试验表明，与单独接受WBRT相比，接受手术和WBRT治疗的患者生存期延长(40周vs 15周)，生活质量更好。此外，手术切除后的术后放疗对降低复发风险很重要，但不影响总生存期(OS)或患者功能。放射治疗随着时间的推移而发展。虽然传统上在脑转移瘤切除术后进行术后WBRT，但现在更多的是针对病灶切除瘤腔进行SRS治疗。这得到了两项3期试验的支持，一项试验支持术后SRS与单纯手术切除的作用，另一项试验将术后SRS与WBRT进行比较。在MD安德森癌症中心进行的一项3期试验中，Mahajan等比较了132例患者的术后SRS和观察，结果显示术后SRS的无复发更高(72%对43%)。在N107c试验中，比较了术后WBRT和术后SRS, SRS的认知功能恶化风险仅为52%，而WBRT的风险为85%。然而，值得注意的是，SRS组在6个月时手术瘤床的局部控制较差。因此，患者选择是决定最佳入路的关键，应考虑肿瘤组织学、切除程度评估、瘤腔大小、肿瘤位置和术前硬脑膜受损伤。最近的试验旨在优化局部方法以改善局部疾病控制，例如分割SRS或术前SRS的整合。初始主要的SRS是手术或WBRT的替代方案，用于最大尺寸小于3cm的小且难以接近的肿瘤。治疗这类肿瘤的决定必须单独做出，需要一项足够有力的随机试验来比较这两种方法。Cochrane系统评价报告SRS与手术切除没有明确的优势。RTOG 9508试验在333名入组患者中比较了WBRT和SRS与WBRT的联合治疗，结果显示前者的中位生存期为6.5个月，而后者为4.9个月。联合治疗组的患者在6个月时也报告了稳定或改善的Karnofsky一般表现状态(KPS)。基于这一预先指定的亚组分析的结果，该研究得出结论，联合治疗改善了单个不可切除转移瘤患者的功能和生存，并建议对2至3个转移瘤患者采用联合治疗。ASTRO还强烈推荐对东部肿瘤合作组(ECOG)功能评分为0 - 2.分的有限数目BM患者进行SRS治疗。
多发性脑转移瘤的局部治疗
临床要点
•神经肿瘤医生、放射肿瘤医生、内科肿瘤医生和神经外科医生的多个协会一致认为，由于记忆功能的改善，SRS是多发性脑转移瘤患者(可多达20个)的治疗选择，但对于具有显著肿块占位效应的患者除外，他们将受益于手术切除。
•较新的建议，对于肿瘤有可操作突变的患者，采取包括SRS-SRT与免疫治疗的组合。
多个学会的共识声明和指南，如ASCO、SNO和ASTRO，推荐SRS作为1 - 4个脑转移瘤患者的初始治疗选择，小细胞肺癌除外。此外，目前的NCCN指南(2.2022版)中包含了采用先期SRS治疗多发性脑转移瘤的前瞻性注册和近期比较数据。例如，JLGK0901注册研究包括208例5至10个脑转移瘤患者，他们接受了SRS治疗，并报告与2至4个脑转移瘤患者没有显着的生存差异(N=531)。一项前瞻性累积数据库的更新，包括1,515例5 - 10个肿瘤患者和804例11 - 20个肿瘤患者接受初始主要的SRS治疗，也表明精心挑选的多发病变患者(>10个)也可以接受先期SRS治疗。
BM数目可能不影响生存，因此考虑到长期预期生存，此类患者可考虑SRS治疗。Li等还报道了一项针对4至15个脑转移瘤患者的SRS与WBRT的随机对照试验结果，SRS在记忆功能保存方面具有临床意义和统计学意义。同样值得注意的是，神经外科医师大会(CNS)建议多发性脑转移瘤患者只有在出现症状性肿块占位效应时才进行手术，并且如果实现了，不会引起进一步的神经损害。
目前，关于SRS与全身治疗的整合和时机的主要试验正在进行中。一项包含6384例患者的对77篇摘要的系统综述显示，SRS和全身治疗(化疗、免疫治疗和靶向治疗)的联合治疗似乎是安全的。SRS在单次治疗中提供大剂量的放射治疗，而立体定向放射治疗(SRT)在多天内将剂量分割。Chen等的研究表明，与仅使用SRS-SRT(12.9个月)或SRS-SRT与非同时免疫治疗(14.5个月)相比，同时使用SRS-SRT与免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者可获得较好的生存期(24.7个月)。
图2脑转移瘤的放射治疗方式。(A)全脑放射治疗。(B)三维适形放射治疗。(C-E)立体定向放射外科
新型局部疗法
临床要点
•激光间质热疗法、聚焦超声和磁热疗法是外科手术的新选择，但它们刚刚找到自己的作用，即使在三级医疗中心也是如此。
激光间质热疗法
磁共振引导激光间质热治疗(MR-LITT)是一种替代传统手术切除某些转移性肿瘤的方法。使用机器人NeuroBlate系统(LAANTERN)激光消融异常神经组织的研究是一项正在进行的试验，通过收集入组患者的真实结果和生活质量(QoL)数据来研究LITT的疗效。研究人员分析了14个中心的223名患者，其中92人患有转移性疾病。目前的研究结果表明，LITT在基线基础上提高了QoL。入选人群的OS与先前研究的主要复发性疾病患者相似。
立体定向放射外科后激光消融(LAASR)试验评估了20例复发性脑转移瘤患者和19例放射性坏死患者SRS治疗后的LITT。26周时PFS和OS率分别为74%和72%，表明SRS治疗后LITT稳定了KPS，维持了神经认知和生活质量。Shah等广泛研究了LITT在脑肿瘤中的应用，发现BM患者的PFS最长，为55.9个月，与原发性脑肿瘤患者相比不完全消融是复发的一个重要预测指标。在一项系统综述中，复发性脑转移瘤的肿瘤控制率达到80%。LITT还增加血脑屏障的通透性，在LITT后的前1至3周内通透性最高这可能有助于有效的药物渗透和递送。
聚焦超声
聚焦超声是一种无创、不涉及辐射的策略，目前正在探索高强度和低强度的选择。高强度聚焦超声可以进行局部消融，尽管这尚未成为标准治疗。低强度聚焦超声(LIFU)已成为一种很有前途的技术，可以通过短暂破坏血脑屏障来增强脑转移瘤的全身药物输送。这种非侵袭性方法利用精确靶向的超声波和声学反馈来诱导细胞水平的机械效应，从而导致局部血脑屏障破坏。需要确定系统和局部治疗与靶向和免疫治疗的最佳整合，以提高其在脑转移瘤中的疗效。因此，FDA批准的意图临床试验正在进行中，研究将MR引导的LIFU与全身治疗相结合。
磁热疗法
磁热疗法(MHT)使用磁性纳米颗粒，通过交变磁场将电磁转化为热。MHT是一种很有前途的热疗新技术。已在多形性胶质母细胞瘤(GBM)的临床试验中进行了研究。在一项研究中，59例复发性GBM患者接受了MHT和RT。研究表明，减少放射剂量的MHT是安全的，导致肿瘤首次复发后的生存期更长。目前正在体外研究的新技术包括使用抗体或适体偶联（ aptamer conjugation）的光热剂靶向递送。
全身系统性疗法
临床要点
•对于每种类型的实体肿瘤癌症诊断，有越来越多的可用的全身治疗方法，可以跨越血脑屏障，帮助提高肿瘤控制率，而不仅仅是集中的神经外科和放射治疗。
新型全身疗法在脑转移瘤治疗中的作用正在不断发展，并有望改善这种具有挑战性的疾病患者的预后。使用OS或PFS或颅内客观反应率(iORR)评估全身治疗的结果。新的全身性治疗已经证明能够穿过血脑屏障并直接对脑转移瘤产生影响。免疫疗法和抗血管生成药物分别显示出调节肿瘤微环境、增强免疫反应或抑制血管形成的潜力。这些方法可以提高脑转移瘤的治疗效果。
全身治疗可与局部治疗相结合，使治疗效果最大化。例如，全身治疗可与放射治疗同时进行，以增强肿瘤反应或使肿瘤细胞对放射敏感。通过利用多模式治疗方法，新的全身治疗可以补充现有的局部治疗，并有可能改善结果。下面讨论的是根据原发肿瘤部位分类的全身治疗；然而，与组织无关的驱动突变正被越来越多地被得到认识。
肺癌脑转移瘤的全身治疗
临床要点
•表皮生长因子受体(EGFR)突变是肺癌的重要驱动因素，在西班牙裔和亚洲裔患者中比在白种人中更为常见。
•EGFR是厄洛替尼或吉非替尼（erlotinib or gefitinib）非常“可靶向的（druggable）”的靶点，在肿瘤中可产生超过80%的部分缓解(PR)率。
•肿瘤携带BRAFv600突变的非小细胞肺癌(NSCLC)BM患者可以用达拉非尼/曲美替尼（dabrafenib/trametinib）治疗。
•程序性死亡配体1蛋白表达是预测肿瘤对免疫治疗反应的重要生物标志物。
化疗
传统的细胞毒疗法在治疗脑转移瘤方面的效果有限，其次是传统的细胞毒药物无法穿过血脑屏障。对于难治性患者，由于严重的副作用和有限的疗效，顺铂、紫杉醇和培美曲塞（cisplatin, paclitaxel, and pemetrexed）的使用受到限制。 尽管传统化学疗法改变实践的进展有限，但一些令人兴奋的治疗方法即将出现。埃博霉素B（Patupilone）是一种新型的微管干扰物，可以穿透血脑屏障。在49例经预处理的NSCLC BM患者中，埃博霉素B（Patupilone）的中位总生存期为8.8个月，6个月生存率为65%，9周无进展生存率为36%。
靶向治疗
以前，原发肿瘤和脑转移瘤的生物标志物被用于预测，但不能指导治疗。然而，在现代，脑转移瘤的分子谱允许有效地利用各种靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗专门针对抑制肿瘤生长所必需的驱动突变的活性，降低全身毒性。这些疗法是由基因组分析驱动的，最初只针对原发肿瘤，后来也针对骨髓瘤。（图3；►表1)。
表皮生长因子受体
EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）突变在肺癌中很常见，约占高加索患者肿瘤的15%，占西班牙裔和亚洲裔患者肿瘤的25%至50%。对4例接受厄洛替尼治疗的BM NSCLC患者的酪氨酸激酶抑制剂活性的早期报道显示，其中2例为PR, 2例为病情稳定(SD)。一项II期研究对接受厄洛替尼或吉非替尼（erlotinib or gefitinib ）治疗的EGFR突变NSCLC患者进行了前瞻性评估，发现83%的患者达到了PR, 11%的患者达到了SD, PFS或OS没有统计学上的显著差异。
间变性淋巴瘤激酶
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)突变发生在5%的非小细胞肺癌患者中。ALK抑制使得ALK突变的NSCLC脑转移瘤患者的生存率有了突破性的提高，而ALK突变的NSCLC曾是一种绝症。正在使用的新型ALK抑制剂包括克唑替尼、阿来替尼、布加替尼和洛拉替尼，恩沙替尼（crizotinib, alectinib, brigatinib, and lorlatinib, with ensartinib ）是最新的药物。
RET基因突变
RET突变是罕见的，在1 - 2%的非小细胞肺癌患者中发现，特别是腺癌组织学。
BRAF基因突变
5%到8%的非小细胞肺癌是由BRAF突变驱动的。尽管BRAFv600E突变存在于90%的实体肿瘤中，但它只占BRAF突变的一半。BRAFv600突变的非小细胞肺癌脑转移瘤患者在BRAF抑制剂dabrafenib（达拉非尼）与MEK抑制剂trametinib（曲美替尼）联合治疗后，颅内完全缓解。Encorafenib（康奈非尼）和binimetinib（贝美替尼），目前采用RECIST 1.1 CNS评价标准，正在PHAROS 2期试验中进行测试。
KRAS基因突变
KRAS突变是NSCLC中第二常见的突变，占NSCLC患者的20%至25%。然而，新的突破性抗KRAS药物sotorasib（索托拉西布）和adagrasib（阿达格拉西布）已证明对包括脑转移瘤有效。
MET 突变
MET突变是罕见的，在不到5%的非小细胞肺癌患者中被发现。
ROS-1突变
ROS-1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时发现脑转移瘤的比例为19% -36%。1 - 2%的非小细胞肺癌患者存在ROS-1突变。
HER2/EGFR外显子20插入
约0.3 - 3.7%的NSCLC患者携带EGFR外显子20插入突变，2 - 4%携带HER2突变，其中占90%的有EGFR外显子20插入。
NTRK突变
有NTRK突变的NSCLC患者不到1%。NTRK抑制剂如larorectinib（拉罗替尼）和entrectinib（恩曲替尼）已被用作携带这种驱动突变的患者的靶向治疗。
免疫疗法
Goldberg等证实了42例程序性死亡配体1 (PD-L1)阳性表达的BM患者颅内反应。使用改良的RECIST， ≧1% (n=37)PD-L1患者的iORR为29.7%，<1% (n=5)的PD-L1患者的iORR为0%。1年和2年的总生存率分别为40%和34%。Frost等证明，在有症状性脑转移瘤的体弱患者中没有这种反应。Atezolizumab（阿妥珠单抗）和durvalumab（德瓦鲁单抗）也可能有效。
乳腺癌脑转移瘤的全身系统治疗
HER2-阳性乳腺癌（HER2+)
临床要点
•在一些乳腺癌的生长中雌激素受体和孕激素受体很重要。这些被称为激素受体(HR+)。
•HER2基因产生HER2蛋白，HER2蛋白也会驱动乳腺癌细胞生长，目前有针对HER2受体的靶向治疗方法可以利用。
•乳腺癌的类型以是否存在HER2和/或HR为特征。
•“三阴性”乳腺癌意味着在肿瘤细胞内，ER、PR和HER2不活跃。这些癌占乳腺癌的10%，并且很难治疗。
图3.肺癌原发肿瘤部位和脑转移瘤的基因图谱。
表1用于脑转移瘤的靶向治疗。
HER2基因是人类EGFR2，它产生HER2蛋白，驱动乳腺癌细胞生长。HR是雌激素和黄体酮。因此，乳腺癌发病率以分子亚型为基础，分为HER2 +/HR +、HER2 - /HR +、HER2 +/HR-和三阴性乳腺癌(HER2、雌激素和孕激素受体)HER2- /HR-。HR2 +乳腺癌的发生率约为68%，HER2 + 乳腺癌（BC）的发生率为9%至12%。
三苯氧胺激素治疗是HR -乳腺癌脑转移(BCBM)患者的标准治疗，主要针对雌激素受体阳性的BCBM患者。小胶质细胞的肿瘤微环境对脑转移的发生至关重要。存在这些小胶质细胞，有助于肿瘤的扩散，而缺乏它们，则抑制肿瘤的扩散。三苯氧胺调节这些小胶质细胞，从而抑制其生长和扩散。一项对198例HR + BCBM患者的回顾性研究显示，接受激素治疗的患者总体中位生存期为15个月，而未接受激素治疗的患者为4个月。
最近针对HER2受体和酪氨酸激酶的靶向治疗在治疗HER2 +乳腺癌（BC）方面取得了重大进展。然而，HER2 + 乳腺癌脑转移（BCBM）的治疗还有待进一步探索。目前，支持靶向治疗疗效的证据主要是回顾性的。免疫组织化学的最新进展导致了HER2 +癌症的新亚类:HER2-“低”;这些细胞HER2表达较低。抗体-药物偶联物如曲妥珠单抗-药物偶联物(T-DXd)有助于治疗。
曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，可阻断HER2受体，阻止肿瘤细胞生长，是HER2 + BCBM的一线治疗药物。曲妥珠单抗治疗BCBM的疗效证据有限。一项对251例HER2 + BC患者的回顾性分析发现，曲妥珠单抗由于对原发疾病的控制，延迟了脑转移的发生并延长了生存期。PATRICIA试验评估了高剂量曲妥珠单抗与帕妥珠单抗在40例预处理脑转移瘤中的疗效。II期研究显示，68%和51%的患者在4个月和6个月时分别表现出临床获益，在可测量脑转移瘤的患者中，iORR为11%。
曲妥珠单抗-药物偶联物（emtansine） (T-DM1)是一种抗体-药物偶联物，尚未在专门针对BCBM患者的临床试验中进行测试。回顾性分析和批准后的临床试验证明了成功治疗脑转移的有效性。有大量文献表明，其他药物在乳腺癌中也显示出一定的活性。
三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌占乳腺癌患者的10%。大多数评估乳腺癌免疫治疗的研究都将脑转移瘤排除在外，因为其预后差且穿透血脑屏障的程度有限。
黑色素瘤脑转移的全身系统治疗
临床要点
•与肺癌一样，肿瘤中含有BRAFv600突变BM的黑色素瘤患者可以用达拉非尼（dabrafenib）/曲美替尼（trametinib）治疗。
•伊匹单抗（ipilimumab）和/或纳武单抗（nivolumab）的免疫疗法在治疗黑色素瘤脑转移（BM）中非常重要，并成功地在9个月时创造了超过80%的OS，相比过去放射治疗的2- 3个月控制率显著改善。
BRAF是一种人类基因，它产生一种叫做B-RAF的蛋白质。黑色素瘤的遗传谱分析在近50%的病例中发现了BRAF突变，其中90%有BRAFv600E突变。因V600E突变，BRAF致癌基因而特别活跃，这种突变可导致不受控制的肿瘤生长。脑转移瘤(MBMs)的治疗采用靶向治疗和免疫治疗。
化疗
化疗已被证明在黑色素瘤脑转移中没有显著作用，即使与RT 联合使用。替莫唑胺和替莫司汀联合WBRT既没有显示出临床显著的肿瘤活性，也没有提高生存率。
靶向治疗:BRAF + MEK抑制
在癌症通路中，丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MEK)是一个非常著名的致癌驱动因子。在黑色素瘤脑转移的靶向治疗中，BRAF伴或不伴MEK抑制已成为一种有希望的方法。BRAF抑制剂包括维莫非尼（vemurafenib）、达拉非尼（dabrafenib）和康奈非尼（encorafenib）。
免疫治疗
ICI一直是治疗MBMs的支柱。伊匹单抗（Ipilimumab）是一种细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)抑制剂，允许细胞毒性T淋巴细胞识别肿瘤抗原并破坏肿瘤细胞。一项II期试验报告，在51例无症状且未使用类固醇的MBM患者和21例有症状且使用稳定剂量类固醇的患者中ipilimumab（伊匹单抗）的疗效。前一组12周的iORR为16%，后一组的为5%，这也表明伊匹单抗对小脑转移瘤患者有活性。该研究采用改良的世界卫生组织(mWHO)和免疫相关反应标准(irRC)。CheckMate 204试验报告伊匹单抗（ipilimumab）与纳武单抗（nivolumab）(一种PD-1抑制剂)联合使用的疗效。94例患者iORR为55%。6个月时PFS为64.2%，9个月时为59.5%。6个月和9个月的总生存率分别为92.3%和82.8%。
ABC试验评估了上述联合与纳武单抗单药治疗在三个队列中的79例患者中所作的比较。39人属于治疗组，27人属于对照组，16人局部治疗失效或有症状性脑转移瘤或柔脑膜疾病。三组的iORR分别为45%、20%和5%。与此同时，Kluger等研究了派姆单抗（pembrolizumab）在MBM（黑色素瘤脑转移）中的疗效，并得出结论，派姆单抗在MBMs中有活性，并且具有可接受的毒性。26%的患者有临床反应。PFS为2个月，OS为17个月。1年后，23名患者中有48%存活。前面提到的试验使用了RECIST 1.1标准。
未来的发展方向
潜在的靶点和未来的全身治疗
由于我们对肿瘤耐药的发病机理和脑转移瘤肿瘤抵抗性机制的理解取得了进展，特别是在肿瘤微环境中，已经确定了几个潜在的靶点，并且许多全身治疗方法即将出现，如下图图.4所示。
图4脑转移瘤系统性治疗的潜在靶点，以及目前有希望的针对它们的药物。
结论
随着人口老龄化、肿瘤患者生存期延长以及更有效的全身治疗手段的出现，脑转移瘤的发生率有可能继续增加。局部和全身治疗的颅内疗效已得到很好的证明。尽管如此，被诊断为脑转移瘤的患者的预后仍然很差。正在进行的试验可能有助于确定全身和局部治疗与靶向治疗和免疫治疗的最佳结合。多中心合作仍然是汇集转化和临床专业知识以及进行大型随机对照试验的关键。
