《Neurosurgery》杂志 2023 年10月 17日在线发表美国Stanford University School of Medicine,的Kelly H Yoo , David J Park , Neelan J Marianayagam ,等撰写的《立体定向放射外科治疗颅内和脊柱血管母细胞瘤:单中心回顾性系列。Stereotactic Radiosurgery for Cranial and Spinal Hemangioblastomas: A Single-Institution Retrospective Series》（doi: 10.1227/neu.0000000000002728.）。
背景和目的:
立体定向放射外科(SRS)已成为颅内和脊柱血管母细胞瘤的一种有吸引力的治疗方式，特别是对于通常与von Hippel-Lindau (VHL)病相关的多发性病变。本研究旨在对单中心的SRS治疗颅内和脊髓血管母细胞瘤的疗效和不良反应进行最大规模的长期分析。
血管母细胞瘤是一种罕见的中枢神经系统血管肿瘤。血管母细胞瘤可以是意外偶发的，也可以是VHL病的一部分。VHL是一种常染色体显性综合征，由VHL肿瘤抑制基因突变引起VHL相关的血管母细胞瘤患者通常较年轻，由于多发性肿瘤的发展，预后较差手术切除被认为是有症状的血管母细胞瘤的首选治疗方案。然而，完全切除所有肿瘤可能具有挑战性，特别是对于可能发展为多个肿瘤的VHL患者重复手术的发病率促使考虑将放射治疗作为残留、复发或不能手术的血管母细胞瘤的替代方法。血管母细胞瘤，由于其结构明确，包括后期反应组织，受益于高剂量聚焦放射治疗，如立体定向放射外科(SRS)精确靶向肿瘤，同时保留周围正常组织，从而减少放射副反应（ARE）的发生，这种方法已被证明可以改善局部肿瘤控制(LTC)并降低长期辐射毒性的风险。此外，SRS提供了同时治疗多发性、同步或异时性肿瘤的优势。在我们之前的研究之后，我们现在的目标是提出用SRS治疗血管母细胞瘤的最大的单中心研究系列。
方法:
我们评估了1998年至2022年我院用射波刀SRS治疗的血管母细胞瘤患者的临床和影像学结果。35例患者135例血管母细胞瘤的随访数据。28例患者有123例血管母细胞瘤合并VHL, 7例患者有12例散发性血管母细胞瘤。中位年龄为36岁，中位肿瘤体积为0.4 cc。SRS治疗的中位单次分割等效剂量为18 Gy，中位等剂量线为77%。
病人
从1998年到2022年，我们使用射波刀SRS治疗了46例患者的166个血管母细胞瘤。患者的选择基于至少3个月的随访期，35例患者中有135个病变符合纳入条件。7例(男4例，女3例)的12个散发性血管母细胞瘤(第1组)，28例(男13例，女15例)的123个伴VHL的血管母细胞瘤(第2组)。通过VHL基因的基因检测，建立VHL疾病的诊断。我们的队列包括囊性和实性血管母细胞瘤患者，而患者结局的探索将是我们即将开展的研究的重点。相关临床信息保存在机构伦理审查委员会批准的数据库中。所有参与研究的受试者都获得了知情同意。
复发被定义为先前治疗过的病变在同一部位的再生长，需要进一步干预。放射坏死(Radiation necrosis, RN)被定义为放射后肿瘤周围健康组织的影像学死亡。
我们队列的详细人口统计数据和特征见表1。该队列包括17名男性和18名女性患者，SRS治疗时的中位年龄为36岁(范围:18-82)，组1为48岁(范围:30-82)，组2为36岁(范围:18-70)(P<0.001)。总体而言，29例患者在SRS治疗前接受了手术，其中1组5例，2组24例(P<0.001)。第1组2例，第2组4例患者.根据放射影像学诊断接受SRS作为初始主要治疗。所有患者此前均未接受过贝组替凡（belzutifan）治疗。在35例患者中，9例(25.7%)出现肿瘤进展。具体来说，8例(28.6%)患者有VHL相关的血管母细胞瘤，1例(14.3%)患者有散发性血管母细胞瘤。1例(3.6%)VHL患者接受了后续手术，另1例VHL患者死亡。其余出现肿瘤进展的患者(20%)接受SRS的后续治疗。
在整个队列中，91.4%的患者(n = 32)和97%的病变(n = 131)由于临床症状而进行了SRS，其中头痛(n = 14, 43.8%)、感觉障碍(n = 9, 28.1%)和共济失调(n = 9, 28.1%)是最常见的指征(表1)。放射影像学进展是20例(15.4%)VHL相关和1例(8.3%)散发性血管母细胞瘤中SRS的主要指征。
血管母细胞瘤最常见的部位是小脑(n = 62, 45.9%)，其次是胸椎(n = 22, 16.3%)、脑干/颈髓交界处(n = 20, 14.8%)和颈椎(n = 14, 10.4%)。组1、组2血管母细胞瘤的位置差异有统计学意义(P<0.001)。
治疗
所有血管母细胞瘤均采用CyberKnife SRS (Accuray, Inc.)治疗，如Moss等先前所述。从最初诊断到SRS的中位时间为101个月(范围:3-468)。SRS辅助治疗1组7个(58.3%)病灶，2组118个(94.4%)病灶。在整个患者队列中，中位靶体积为0.4 cc(范围:0.02-36.4 cc);第1组0.8 cc(范围:0.1-36.4)，第2组0.4 cc(范围:0.02-7.78)(P<0. 05)。SRS按77%的中位等剂量线(范围:68-90)以18 Gy的中位单次分割等效剂量(SFED)照射。正如预期的那样，1组和2组的边缘剂量、最大剂量、等剂量线和分割次数没有显著差异(表1)。
生物效应剂量和单次分割等效剂量
采用线性二次模型计算每个病灶的生物效应剂量。α/β比值用于模拟某一类型细胞的修复能力。良性组织采用3 Gy的α/β比值将BED转换为SFED，以便使用线性二次模型进行进一步比较。在整个队列中，治疗病变的中位BED为126 Gy(范围:66.7-330)，中位SFED为18 Gy(范围:12.7-30)(表1)。两组间BED和SFED无显著差异。
随访
患者接受临床评估和MRI随访，在SRS治疗后的头2年每年两次，之后每年一次。在轴位、矢状位和冠状位测量肿瘤体积，通过将尺寸相乘并将结果除以2来计算肿瘤体积。统计分析采用Kaplan-Meier分析以及单因素和多因素分析。使用标准统计软件(IBM SPSS Statistics 29.0)和Origin 2023生成图形表示。根据经the EQUATORNetwork认可的CONSORT指南对手稿进行了修订。
数据可用性
作者可以确认文章中包含了所有相关数据。数据集来源于公共资源，并随文章(参考文献)提供。
结果:
中位随访57个月(范围:3-260)，只有20例(16.2%)VJHL相关的血管母细胞瘤和1例(8.3%)散发性血管母细胞瘤进展。所有血管母细胞瘤的5年局部肿瘤控制率为91.3%，散发性病变为91.7%，VHL患者为92.9%。SRS治疗改善了131例有症状的血管母细胞瘤中98例(74.8%)的肿瘤相关症状，包括头痛、颈部疼痛、头晕、视觉障碍、感觉障碍、共济失调、运动障碍、癫痫发作和吞咽困难。2例发生放射性坏死(5.7%)，其中1例需要手术切除。
患者生存
在排除随访失败的患者后，35例患者的135个病变符合纳入条件。在本文中，34例患者(97.1%)存活，1例VHL双侧小脑血管母细胞瘤患者(2.9%)在射波刀SRS和切除右侧病变后，由于未经治疗的左侧病变远处进展而死亡。SRS治疗后的中位随访时间为57个月(范围:3-260)(表1)。从最初诊断开始的5年总生存率(OS)为99.3%(表2)。
局部肿瘤控制
第1组的12个散发性血管母细胞瘤中，1个病变(8.3%)在SRS治疗后仍有进展。在第2组中，123个VHL相关的血管母细胞瘤中有19个(15.4%)在影像学上进展，而第1组中有11个(91.7%)病变保持稳定，第2组中有90个(73.2%)病变保持稳定。2组的14个(11.4%)病灶缩小(P <0. 05)。整个组的LTC率在1年时为96.1%，3年时为92.7%，5年时为91.3%(图1)。在单变量分析中，年龄较小(P = 0.04)，既往手术次数较少(P = 0.008)，单发肿瘤(P<0.001)，脊髓(P <0.001)和关键重要(P <0.001)的位置，以及较低的SFED (P <0.001)与LTC率的提高显著相关。在多变量分析中，肿瘤较少(P<0.001，风险比[HR] 0.215, 95% CI 0.163-0.424)，脊髓(P <0.001, HR 0.820, 95% CI 0.815-0.922)和关键重要位置(P<0.001, HR 0.233, 95% CI 0.045- 0.254)， SFED较低(P<0.001, HR 0.879, 95% CI 0.818-0.970)仍然与LTC的改善显著相关。此外，年龄也是一个重要的预测因子(P = 0.002, HR 1.012, 95% CI 1.069-3.245)(表3)。在散发性队列中，1、3和5年的LTC率为91.7%(图1A)。单因素分析显示肿瘤体积较小(P<0.001)和孤立性肿瘤(P<0.001)与LTC率升高相关。在多因素分析中，较小的肿瘤体积(P <0.001, HR 0.781, 95% CI 0.735-0.850)和较少的肿瘤(P = 0.013, HR 3.051, 95% CI 1.385-8.274)仍然是LTC率提高的重要预测因子(表3)。VHL患者的LTC率在1年为96.6%，3年为92.9%，5年为91.4%(图1A)。单因素分析显示年龄更小(P <0.001)，既往手术较多(P =0 .012)，诊断为SRS的间隔时间较短(P <0.001)， SFED较低(P<0.001)、较长的等剂量线(P = .0030)和较长的随访时间(P <0.001)是改善LTC的有利因素。在多因素分析中，年龄较小(P = 0.002, HR 1.012, 95% CI 1.062-3.134)、诊断为SRS的时间间隔较短(P = 0.039, HR 1.792, 95% CI 1.062-3.214)、SFED较低(P <0.001, HR 0.712, 95% CI 0.708-0.920)，以及较长的随访时间(P <.001, HR 2.929, 95% CI 1.602-5.304)与良好的LTC相关(表3)。颅内血管母细胞瘤的LTC率在1年为95.6%，3年为89.6%，5年为87.8%，而脊髓血管母细胞瘤的LTC率在1、3和5年显著更高，为97.4% (P<0.05)(图1B)。关键部位(脑干和颈髓交界处)的血管母细胞瘤在1、3和5年时的LTC率为100%，而其他部位的血管母细胞瘤在1年时为97.1%，3年时为94.9%，5年时为93.2%(图1C)。
症状结局
对32例患者的131个有症状的血管母细胞瘤进行了临床评价。在31例(96.9%)患者中，共有98个(74.8%)病变在SRS治疗后表现出症状改善(表2)。在第1组中，运动障碍和感觉障碍表现出更大程度的改善(图2A)。相反，在第2组中，体重减轻、运动障碍、视觉障碍和头晕均有明显改善(图2B)。6例(18.8%)VHL患者中只有12个(9.2%)血管母细胞瘤表现出临床症状加重，如运动障碍、视觉障碍、感觉不良、颈部疼痛和头痛(P = 0.004)(图2B)。此外，ARE导致VHL患者出现新的症状，如头晕、视觉障碍和感觉不良(P = 0.01)(表2)。颅脑血管母细胞瘤的大多数症状保持稳定(图2C)。相反，脊髓血管母细胞瘤的症状有明显改善(图2D)。此外，我们观察到位于关键区域的病变表现出显著的临床效果，因为最初出现的所有症状都得到了改善(图2E和2F)。
脊髓血管母细胞瘤
我们在整个队列中观察了18例患者中的42个脊髓病灶。治疗后的中位体积为0.42 cc，中位边缘剂量为20 Gy，相当于等剂量线的80%。使用的中位SFED为16 Gy。脊髓病变的5年LTC率为97.4%，明显高于颅脑病变的87.8% (P <0.05)(表2，图2C和2D)。最后一次随访时，脊髓病变的最终OS为146.8个月，明显短于颅脑病变的185.6个月(P <.05)(表2)。SRS治疗后，52.5%的脊髓血管母细胞瘤患者临床症状得到改善。只有1例脊髓血管母细胞瘤患者在SRS治疗后发生放射性水肿(RIE)，并通过类固醇治疗成功控制。
重要关键部位的血管母细胞瘤
10例(7.4%)患者中有20例(14.8%)血管母细胞瘤位于脑干或颈髓交界处，这被认为是重要关键部位(表1)。所有病变均与VHL相关，并已切除。在整个评估过程中，只有1例(5%)血管母细胞瘤无症状，19例(95%)血管母细胞瘤出现临床症状，包括头痛、颈部疼痛和头晕(表1)。中位体积为0.31 cc(范围:0.03-4.9)，中位边缘剂量为20 Gy，靶中位等剂量线为77%。SFED的中位剂量为18 Gy。经SRS治疗后，6例(60%)患者中16例(80%)肿瘤出现症状改善(图2F)。在中位随访24个月(范围:9-260)期间，19例(95%)肿瘤大小保持稳定，未观察到ARE。5年的LTC和OS率均为100%(表2)。
放射性副反应（ARE）
在整个队列中有4例患者观察到ARE。血管母细胞瘤8例(5.9%)，其中3例(8.6%)发生RIE（放射性脑水肿）。2例患者(5.7%)和7个病灶(5.2%)发展为RN（放射性坏死）。一名患者同时患有RIE和RN。发生RIE或RN的病变均与vhl相关且有症状。水肿患者表现为新发头痛，颈部和/或胸痛加重，皮肤分布的四肢无力或麻木。一名RN患者报告语言恶化。所有ARE病例均使用类固醇治疗，1例RN患者需要手术切除。放射外壳计划与其他病变没有区别。然而，由于VHL患者的长期病史，往往需要多次SRS治疗，导致辐照区明显重叠。
讨论：
血管母细胞瘤可表现出可导致神经功能缺损、发病或死亡的生长特征。在我们的研究中，1例VHL相关的小脑血管母细胞瘤患者因未经治疗的小脑病变进展而死亡，占整个队列的2.9%。与散发性血管母细胞瘤患者相比，VHL相关血管母细胞瘤患者的死亡率更高。本研究提示VHL相关的血管母细胞瘤患者需要更积极的监测和早期干预。
与我们之前的机构经验相比，我们的系列展示了改进的LTC。我们之前报道的5年LTC为82%，而我们目前的数据显示所有血管母细胞瘤的5年LTC为91.3%。尽管缺乏统计学意义，但积极的结果似乎对未来SRS的改善有希望。
在神经系统预后方面，32例患者131个病变(分别为91.4%和97%)在射波刀SRS治疗之前有临床症状。SRS使96.9%的患者的74.9%的病变出现症状改善。虽然SRS通常稳而不缩小定肿瘤大小，但患者通常会经历临床改善。在超过3年的随访中，肿瘤逐渐消退更为常见，这与先前的研究结果一致。
Von Hippel-Lindau Disease（病）
散发性血管母细胞瘤的中位体积为4.7 cc(第1组)，明显大于VHL相关病变的中位体积(0.4 cc，第2组)(表1)。与第1组患者相比，第2组患者明显更年轻，可能是由于VHL相关肿瘤的MRI监测更频繁。5年后，两组间的LTC率无显著差异(表2)。然而，第2组的LTC率明显下降，导致最终随访评估时存在实质性差异。此外，仅在组2中观察到症状恶化和新症状，可能是由于多个疗程(表2，图2)。在单因素和多因素分析中，在较短的时间间隔内接受SRS治疗的年轻VHL患者具有较好的长期LTC率(表3)。
脊髓血管母细胞瘤
脊髓病变的LTC率明显高于颅脑肿瘤的(图3A和3B) (P<0.05)，最初出现的所有症状均完全或部分改善(表2、图2C和2D)。此外，单变量和多变量分析均显示，位于脊柱区域的血管母细胞瘤与LTC改善相关(表3，图3C和3D)。尽管在最近的随访中观察到LTC下降，但与颅脑病变相比，脊髓血管母细胞瘤表现出更好的肿瘤控制(表2)。尽管脊髓病变的LTC率高于颅脑病变的，但它们的OS率明显较短。因此，必须根据肿瘤的特点制定定制的治疗方案，以实现有效的治疗，同时最大限度地降低脊髓区域发生ARE或放射性脊髓病的风险。尽管我们成功地在患者中预防了严重的ARE，但对治疗方案进行进一步的研究，以完善最佳剂量、分割方案和针对脊髓肿瘤的器官危险限制，仍然是至关重要的。在脊髓病例中，ARE通常仅表现为0% - 20%。在以往的研究中，并发症的发生风险与治疗病灶的剂量和体积呈正相关。我们的研究显示脊髓血管母细胞瘤无死亡率，只有1例患者在SRS治疗后发生RIE。92.9%的病变与VHL疾病相关。这些发现有力地支持SRS作为脊髓血管母细胞瘤患者安全、高效的治疗选择，特别是在多发病变的情况下。
重要关键部位的血管母细胞瘤
位于脑干或颈髓交界处的血管母细胞瘤被认为是一个手术不利的位置，因为它们靠近关键的神经血管结构。在我们的研究中，88%的在关键部位的血管母细胞瘤接受SRS治疗后表现出最初的症状明显改善(图2）。5年LTC和OS率100%,没有出现新的症状或ARE(表2)。尽管在最近的随访评估中，OS维持在100%，LTC率下降到66.7%(表2)。基于我们的治疗计划和发现,SRS治疗成为一个优秀的选择可以位于关键领域。然而，需要进一步的研究来验证这些发现并确立其更广泛的适用性。
并发症
先前存在的肿瘤周围水肿可能使患者不适合SRS，因为治疗可能加重神经系统症状。在我们的研究中，ARE主要与重叠辐射野导致累积辐射剂量的多次治疗有关，并与VHL有关。
图3。射波刀治疗方案在基线（图A + 图C)和最新随访(图B + 图D)中的轴位组影像学检查上的患者颅内图A + 图B和脊髓图C +图 ）的血管母细胞瘤。A，一名45岁女性患者，有VHL病史，右小脑多发血管母细胞瘤，在射波刀SRS治疗前出现头痛、头晕、右臂和面部感觉不良。边际剂量为16戈瑞，最大剂量为21.92戈瑞，达到等剂量线的73%。治疗的结果是肿瘤显著缩小，头痛和右臂感觉不良的情况也有所改善。B, 21个月的随访MRI显示SRS治疗后右侧小脑血管母细胞瘤体积减小。C、一名38岁女性VHL伴脊髓髓内血管母细胞瘤T4水平患者在射波刀SRS治疗前表现为感觉减退和右手运动障碍。边缘剂量为21Gy，最大剂量为25.93Gy，按81%的等剂量线，分3次给量。治疗成功地缩小了肿瘤的大小，改善了SRS治疗前的症状。D、15个月随访MRI显示SRS治疗后T4-5脊髓血管母细胞瘤间期缩小。脊髓空洞和脊髓水肿的直径也有所减小。SRS,立体定向放射外科;VHL, von Hippel-Lindau。
局限性
本研究的局限性包括其回顾性，可能存在数据不完整和选择偏倚，以及需要长期随访来评估SRS的安全性和有效性。在解释预后因素和比较SRS与手术时应谨慎。此外，尽管最初5年的OS和LTC率具有优势，但观察到这些率在长期内随后下降，强调需要进一步改进治疗。较低的SFED和较好的LTC之间的关联需要用更大的样本进一步验证。此外，对于无症状的血管母细胞瘤患者，SRS可能不能产生理想的结果。在伴有囊肿或水肿的症状性肿瘤病例中，由于ARE的风险增加和LTC差，因此需要谨慎，正如我们即将进行的研究所证明的那样。
结论:
对于脑干、颈髓交界处、脊髓等关键部位的血管母细胞瘤患者，以及VHL疾病相关的多发血管母细胞瘤患者，SRS治疗是一种安全有效的治疗选择。
这项研究是SRS治疗血管母细胞瘤的最大型的长期分析。对于散发性和VHL相关的血管母细胞瘤，SRS是一种有价值的治疗选择，提供良好的LTC，防止进一步生长，并控制症状。对于伴有VHL疾病的多发性血管母细胞瘤患者或具有挑战性的手术区域，SRS是一种有希望的替代方法。
意大利Messina, Alfredo Conti评论
放射外科治疗血管母细胞瘤的有效性已得到充分证明，据报道，肿瘤控制率与手术相当，甚至超过手术。射波刀提供高精度的定位，也可以应用于脊髓病变。此外，该平台提供多次分割剂量照射的益处，具有潜在但基本上尚未开发的获益（this platform provides the benefit of multifraction dose delivery with potential, but substantially unexplored benefits. ）。
作者报告了基于单中心经验的SRS治疗颅和脊髓血管母细胞瘤的最大的长期分析。这项研究提供了相关而独特的信息，但也留下了一些悬而未决的问题。5年的局部控制率(即90%)令人印象深刻。然而，长期观察发现有随后的下降，强调需要进一步改进治疗。
总的来说，辐射引起的毒性限制在5%左右，与手术并发症发生率相比，这是可以接受的。另一个基本问题是这些病变的最佳剂量反应率。作者在大多数病例中使用单一剂量，小脑/脑干的中位(单一剂量当量)边缘剂量为18 Gy，脊髓病变为16 Gy。这是一个与临床医生参与放射外科相关的实用信息。然而，我们需要进一步了解基于病变部位和体积的最佳剂量/分割方案。
此外，作者还发现了低剂量和较好的局部控制之间的联系，这似乎是违反直觉的。为此，需要更大规模的多中心研究进一步验证。
虽然放射外科有许多优点，但并非所有患者都适合这种治疗方法。必须评估肿瘤的大小、位置和与关键结构的接近程度，以确定每个患者的最佳治疗策略。作者正确地建议，对于伴有囊肿或水肿的症状性肿瘤，由于毒性风险增加和局部控制不良，应谨慎使用SRS。
综上所述，证实特别是对于需要多次终身治疗的VHL患者，放射外科是血管母细胞瘤治疗的一种有价值的工具，在改善患者预后和生活质量方面有着巨大的希望。然而，对于较大的、处于重要关键位置的病变，其长期预后需要更多的数据，注意这是必要的。
