Brief Introduce
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鉴于潜在的血栓栓塞并发症，双重抗血小板治疗（DAPT）仍然是血流导向装置治疗的标准护理。因此，在急性期手术或存在对激进抗血小板治疗禁忌的情况下，通常不首选血流导向装置。为了克服这一限制，几家制造商开发了表面改性的血流导向装置，限制了器械上的血小板聚集，并减轻了对激进抗血小板治疗的需求。
Phenox血流调节装置（Bochum, Germany）已获得欧洲批准，用于血管内治疗脑动脉瘤，并且越来越多的证据支持其安全性和有效性。最近，Phenox推出了一种新一代亲水性聚合物涂层（HPC）血流导向装置，模拟细胞表面的糖萼特征，并限制了血流导向装置植入物的血栓形成性。Phenox HPC目前是唯一具有单一抗血小板治疗（SAPT）适应症下可用于器械释放的商业化的表面改性血流导向装置，并且早期临床研究显示Phenox HPC具有良好的效果。然而，大家尽管对Phenox HPC血流导向装置越来越感兴趣，但其与非涂层Phenox器械相比的额外优势仍然未被充分探索。因此，在这个系统综述和荟萃分析中，我们旨在研究Phenox和Phenox HPC血流导向装置在血管内治疗颅内动脉瘤中的表现。
方法
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检索策略
根据PRISMA系统评价指南，于2023年3月30日进行了一项英文文献的系统文献综述。使用Nested Knowledge Autolit软件进行了回顾，遵循起始时间至今的起草协议。通过在PubMed、Embase、Web of Science和Scopus等四个主要数据库中使用各种关键词和/或MeSH术语的组合进行搜索，如“Phenox”、“Phenox MW”、“Phenox MW HPC”、“p64”、“p48”、“flow diver*”和“intracranial aneurysm*”。此外，还对包含的文章进行了广泛的手动参考文献检索，以确定是否有可能遗漏的文章。
2
研究选择
我们纳入了所有提供Phenox血流导向装置结果数据的原始文章。未限制出版年限，筛选了截至2023年3月30日的所有出版物。排除标准包括：（1）非英文出版物；（2）动物研究；（3）会议摘要；（4）非原创研究，包括视频报告、通信和综述文章；（5）小样本病例系列（<10例患者）；（6）具有重叠数据的研究；（7）非同行评审文章。两位作者（CB，YCS）根据预定的标准进行标题和摘要筛选。在初步筛选后，所有保留的研究都经过全文筛选。在这两个阶段都咨询了资深作者（DFK），以解决两位作者之间的任何冲突。
3
研究结果
O'Kelly-Marotta（OKM）分级评分为D或Raymond-Roy分级（RROC）1的闭塞被归类为完全的动脉瘤闭塞。OKM C和D或RROC 1和2被定义为完全/近乎完全（充分）闭塞。只收集中期或长期（≥6个月）的血管造影结果，早期结果未包括在动脉瘤闭塞的Meta分析中。症状性梗死被归类为缺血并发症。无症状缺血事件未记录为缺血并发症。出血并发症定义为围手术期或术后期新发或加重的颅内出血。与入路部位有关的出血未包括在此类别中。还记录了有关预防性抗血小板方案的数据，以比较使用Phenox HPC器械治疗的患者中使用DAPT和SAPT方法的缺血和出血并发症率。
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质量评估
采用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）来评估包括的观察性非随机研究的偏倚风险。根据以下七个领域，将纳入的研究分类为“低”、“中等”、“严重”和“极高”的偏倚风险：（1）混杂偏差；（2）选择偏差；（3）干预分类偏差；（4）与意向干预偏离的偏差；（5）丢失数据；（6）结局测量；和（7）选择性报告的结果。两位作者（YCS和CB）分别完成了质量评估，并由高级作者解决了分歧。
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统计分析
数据分析使用R软件版本4.2.3和'meta'包进行。使用随机效应模型计算患病率及其对应的95%置信区间（CI）。此外，我们进行了亚组分析以探索异质性和/或比较不同的器械和抗血小板方案。异质性使用Q统计量和I2检验进行评估，当I2>50%或p值<0.05时被认为具有显著性。如果每个分析包括的研究数量≥10，我们将使用Egger回归检验检验发表偏倚。在Egger’s回归检验中，p值<0.05认为发表偏倚具有统计学意义，采用减补法计算偏倚校正后的事件率。
讨论
1
检索结果和研究特征
经过去除重复项，初始搜索结果得到了211个结果。共有194项研究被排除，最终留下17篇文章进行纳入。研究纳入过程的PRISMA流程图如图1所示。
图1：PRISMA流程图
表1展示了每个纳入研究中关于动脉瘤位置、破裂状态、动脉瘤大小、所使用的Phenox器械以及抗血小板治疗方案的提取数据。这17篇纳入的研究为1238名患者的1413个动脉瘤提供了数据。动脉瘤位置数据可用于1372个动脉瘤（97%，1372/1413），其中1240个动脉瘤（90.3%，1240/1372）位于前循环。破裂情况的数据可用于1380个动脉瘤（97.6%，1380/1413），其中102个动脉瘤破裂（7.3%，102/1380）。
表1：定量综合分析研究的特点
den Bergh等人在他们的研究中使用了Phenox和Phenox HPC血流导向装置。在八个研究中使用的Phenox器械没有涂层，而在其余八个研究中使用了Phenox HPC。在这17个纳入的研究中，有七个是多中心研究（7/17，41%），13个是回顾性研究（13/17，76%）。13个研究采用了双抗血小板治疗（13/17，76%），而四个则更倾向于单抗血小板治疗（4/17，24%）。采用单抗血小板治疗的四个研究主要集中在Phenox HPC上，其中prasugrel单药治疗是最常见的单抗血小板治疗方案（95.6%，155/162名患者）。所有未涂层的Phenox研究都更倾向于双抗血小板治疗而不是单抗血小板治疗。
2
偏倚风险评估
在这17个纳入的研究中，有两个研究存在严重的偏倚风险，其余15个研究的偏倚风险较低或中等。由于大多数研究同时包括破裂和未破裂的动脉瘤，因此选择参与者的偏倚是最常见的偏倚因素。潜在混杂因素是第二个最常见的偏倚原因。偏倚风险评估结果详见在线补充材料1。
3
完全闭塞
14项研究共涉及1057名患者，报告了完全闭塞的动脉瘤数据。总体完全闭塞率为73.4%（95% CI 65.43%至82.43%）。尽管研究之间存在显著的异质性（I2=76%，p<0.05），亚组分析显示Phenox（71.3%；95% CI 59.71%至85.20%）和Phenox HPC血流导向装置（80%；95% CI 74.01%至86.56%）之间的完全闭塞率没有显著差异（p=0.24）（图2）。此外，纳入的研究中没有发现发表偏倚（p=0.09）。
图2：动脉瘤完全闭塞的森林图
4
完全/几乎完全闭塞
在包括1071名患者的15项研究中，报道了完全/近乎完全闭塞的数据。总体完全/近乎完全闭塞率为84.6%（95% CI 78.64%至91.20%）。然而，在纳入的研究中存在显著的异质性（I2=76%，p<0.05）。亚组分析显示Phenox（84.6%；95% CI 76.25%至93.88%）和Phenox HPC血流导向装置（84.8%；95% CI 76.02%至94.69%）之间的完全/近乎完全闭塞率没有显著差异（p=0.97）（图3）。然而，完全/近乎完全动脉瘤闭塞结果存在统计学上显著的发表偏倚（p=0.01）。因此，我们使用减补法计算了经偏倚调整的完全/近乎完全动脉瘤闭塞率（91.5%，95% CI 82.93%至99.99%）。
图3：完全/几乎动脉瘤完全闭塞的森林图
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缺血并发症
在1341名患者的17项研究分析中，总缺血并发症率为5.8%（95% CI 4.56%至7.35%）。研究之间没有发现显著的异质性（I2=0%，p=0.62）。亚组分析未发现Phenox（5.3%；95% CI 4.07%至6.91%）和Phenox HPC血流导向装置（7.3%；95% CI 4.6%至11.39%）之间的缺血并发症率有显著差异（p=0.24）（图4）。此外，对于使用Phenox HPC血流导向装置治疗的患者，SAPT（5.5%；95% CI 2.83%至10.85%）和DAPT（7.1%；95% CI 1.23%至41.45%）方案的缺血并发症率相当（p=0.79）（图5）。纳入的研究中没有发现发表偏倚（p=0.68）。
图4：缺血性并发症的森林图
图5：Phenox HPC患者预防性抗血小板治疗策略的缺血性并发症森林图
6
出血并发症
涉及1342名患者的17项研究分析了出血并发症。总出血并发症率为2.2%（95% CI 1.56%至3.29%）。纳入的研究之间没有显著的异质性（I2=0%，p=0.979）。此外，亚组分析发现Phenox（2%；95% CI 1.32%至3.15%）和Phenox HPC（3%；95% CI 1.48%至6.32%）之间的出血并发症率没有显著差异（p=0.35）（图6A）。对于使用Phenox HPC器械治疗的患者，SAPT（1.7%；95% CI 0.52%至6.09%）和DAPT（4.8%；95% CI 1.46%至16.24%）方案的出血并发症率相似（p=0.25）（图6B）。此外，研究之间的发表偏倚不具有统计学意义（p=0.60）。
图6：基于所使用器械的出血并发症森林图（A）和Phenox HPC患者预防性抗血小板治疗策略的出血并发症森林图（B）。
讨论
我们的研究有几个重要发现。首先，Phenox和Phenox HPC血流导向装置实现了高的动脉瘤完全闭塞率，且HPC涂层和非涂层血流导向装置之间的动脉瘤闭塞差异不显著。其次，Phenox和Phenox HPC组之间的出血和缺血并发症率相当。第三，对于使用Phenox HPC器械治疗的患者，SAPT和DAPT在预防缺血并发症方面同样有效。这些发现非常重要，因为它们证实了Phenox HPC血流导向装置在颅内动脉瘤的介入治疗中是安全和有效的。此外，它们表明，在临床推理之后，可以使用SAPT和DAPT与Phenox HPC一起使用。
在前瞻性Diversion-p64研究中，非涂层的Phenox p64器械具有83.7%动脉瘤完全闭塞率，略高于最近的重要血流导向装置研究，如PREMIER（81.9%）和SCENT（66.1%）。为了提供有关Phenox器械疗效的综合数据，我们还包括了具有回顾性设计和关于Phenox HPC血流导向装置的研究。在我们的荟萃分析中，总体动脉瘤完全闭塞率为73.4%（95% CI 65.43%至82.43%），与关键的血流导向装置试验和前瞻性登记类似。此外，我们使用亚组分析比较了Phenox HPC器械与非涂层的Phenox血流导向装置的性能。在我们的研究中，Phenox HPC的完全和充分动脉瘤闭塞率与非涂层的Phenox器械相当。
最近，Chia等人在一项大型多中心研究中研究了Pipeline Shield（Medtronic, Minneapolis, Minnesota, USA）的疗效，并报告了78.5%的动脉瘤完全闭塞率。此外，Luo等人最近的荟萃分析报告使用Pipeline Shield器械时动脉瘤的充分闭塞率为73.9%（95% CI 69.1%至78.7%）。同样，对于FRED X Medtronic, Minneapolis, Minnesota, USA（Microvention, Tustin, California, USA），Vollherbst等人的多中心研究分别证明了66.2%和83.1%的完全和充分的动脉瘤闭塞率。在我们的荟萃分析中，Phenox HPC的疗效结果与以FRED X和Pipeline Shield为代表的经FDA批准的表面修饰血流导向装置相关的先前研究一致。
激进的抗血小板治疗可能会使围手术期和术后出血并发症的处理变得复杂，特别是在急性破裂动脉瘤中。因此，需要双重抗血小板治疗一直是血流导向装置治疗的主要缺点之一。由于其低血栓形成性，表面修饰的血流导向装置已成为复杂病例的一种有前途的治疗选择。在我们的荟萃分析中，Phenox和Phenox HPC器械的缺血和出血并发症率相当。此外，与Phenox HPC器械相关的并发症率与最近的FRED X和Pipeline Shield研究一致。考虑到表面修饰器械通常用于挑战性病例，如急性破裂动脉瘤和出血倾向患者，我们的结果表明，它们可能不劣于经过充分研究的非涂层血流导向装置。
在最近的一项涵盖46名患者的荟萃分析中，Gawlitza等人报道了使用阿司匹林的SAPT方法在接受Pipeline Shield和Phenox HPC血流导向装置治疗的患者中出现明显高的缺血并发症率，达到23.9%（95% CI 9.6%至47.9%）。我们的荟萃分析仅关注Phenox HPC，并比较了在223名患者中使用SAPT和DAPT方法的并发症率。DAPT组的总体出血并发症率较高，但两组之间的差异在统计学上不具有显著性。此外，对于接受Phenox HPC血流导向装置治疗的患者，SAPT和DAPT方法均造成了低且类似的缺血并发症率。
因此，我们的结果表明，在根据患者需求选择时，SAPT和DAPT均可作为Phenox HPC患者的预防性治疗方法。然而，最近，Senol等人显示，与其他SAPT方案相比，阿司匹林单药治疗与更高的缺血并发症率相关。在我们的荟萃分析中，倾向于SAPT方法的研究使用了普拉格雷，其使用率为95.6%，并且SAPT方法的缺血并发症率为5.5%（95% CI 2.83%至10.85%）。
考虑到我们的荟萃分析与Gawlitza等人的显著不同的缺血并发症率，我们的结果表明，在接受Phenox HPC器械治疗的患者中，抗血小板药物的选择可能会影响SAPT方法的缺血并发症率。然而，值得注意的是，Phenox HPC和普拉格雷单药治疗所取得的有希望的结果可能不适用于其他表面修饰器械，因为对于这些血流导向装置来说，SAPT仍然是非超适应症使用，并且理想的SAPT方案仍然大部分未被探索。
研究局限性
我们的研究有几个限制。首先，大多数纳入的研究都是回顾性设计。其次，Phenox HPC在五项研究中被用于治疗急性破裂动脉瘤。急性破裂动脉瘤的出血并发症率高于未破裂或迟发性破裂动脉瘤。这可能在比较出血并发症时对Phenox HPC血流导向装置造成不利影响。第三，少数纳入的研究报告了GP2b/3a抑制剂作为预防或救治治疗的使用。这种强效抗血小板药物可能也影响了出血和缺血并发症率。第四，p48和p64器械针对不同的动脉瘤位置，可能具有不同的疗效特点。第五，Phenox HPC在SAPT下的应用是一个相对较新的概念，学习曲线效应可能使Phenox HPC组在并发症方面处于不利地位。第六，值得注意的是，出血并发症通常与导管和导丝有关。最后，由于所有非涂层Phenox器械的研究都倾向于使用DAPT而不是SAPT，我们无法提供在接受非涂层Phenox器械治疗的患者中SAPT和DAPT的比较数据。
总结
表面改性血流导向装置已成为对于不能接受激进抗血小板治疗的患者的一种有希望的替代方案。我们的研究表明，Phenox HPC器械的安全性和疗效特点与非涂层Phenox血流导向装置相似。正在进行的COATING试验将研究Phenox HPC设备在未破裂或非急性破裂动脉瘤中使用普拉格雷或替格瑞洛的安全性和疗效。确立Phenox HPC在SAPT下的应用价值可以扩大血流导向装置的适应症，并在急性破裂动脉瘤等复杂病例中更频繁地使用血流导向装置。需要进一步研究评估表面改性和非涂层血流导向装置之间的差异。
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