《Lancet》杂志. 2023 年11月 17日在线发表巴西、意大利、美国的Mônica Gadelha , Federico Gatto , Luiz Eduardo Wildemberg , Maria Fleseriu撰写的综述《库欣综合征。Cushing's syndrome》（doi: 10.1016/S0140-6736(23)01961-X.）。
内源性库欣综合征是由糖皮质激素分泌过多引起的，尽管接受治疗，但会导致无数的临床表现、并存病和死亡率的增加。在过去的十年中，与库欣综合征的不同病因相关的分子机制和遗传改变已经得到描述。成像方式和生化测试已经得到发展;然而，库欣综合征的诊断和治疗仍然具有挑战性。手术是所有病因的首选治疗方法，但随着新的药物选择的出现，内科治疗已经显著进步。然而，即使在患者缓解后，仍然存在一些并存病，这可能影响生活质量。准确和及时的诊断和治疗对于减轻糖皮质激素超量的慢性并发症和改善患者的生活质量至关重要。在本次研讨会中，我们旨在更新内源性库欣综合征的诊断、并发症和治疗的几个重要方面。
引言
库欣综合征是由于长期不适当暴露于糖皮质激素引起的一种慢性全身性临床疾病;库欣综合征是一项持续的临床挑战。外源性使用超生理剂量的糖皮质激素是库欣综合征最常见的原因，但在本次研讨会中，我们将重点关注内源性库欣综合征。轻度自主皮质醇分泌将不被讨论。我们强调在理解库欣综合征病理生理学方面的重大进展，包括遗传学和表观遗传学的新发现、并发症和临床可用的新药物治疗。
流行病学和病原学
考虑到所有原因，库欣综合征的全球致病率估计为每年每百万人1∙8-4∙5例，其流行率估计为每百万人57-79例。最新的登记数据报告男女比例为4:1，诊断时的平均年龄为44岁(SD 14)。
内源性库欣综合征包括两组:促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖的原因，占大多数(70-80%的患者)，以及不依赖ACTH的原因(图1)。库欣病，也称为促肾上腺皮质激素垂体腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤（corticotroph pituitary adenoma and corticotropinoma），是ACTH依赖性库欣综合征最常见的形式(80-90%)。非垂体分泌ACTH肿瘤(异位分泌ACTH)占ACTH依赖形式的10-20%。肺是最常见的肿瘤发生部位，肺神经内分泌肿瘤约占25%，其次是小细胞肺癌，占20%。其他病因包括胸腺和胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。单侧肾上腺腺瘤是ACTH非依赖性库欣综合征最常见的病因(70%)，肾上腺癌占剩余的20-30%。双侧肾上腺皮质大结节病和双侧肾上腺小结节增生(孤立的或卡尼复合征的一部分)累及双侧肾上腺，与McCune-Albright综合征和双侧肾上腺腺瘤或肾上腺癌一起，是ACTH非依赖性库欣综合征的罕见病因[Bilateral macronodular adrenocortical disease and bilateral micronodular adrenal hyperplasia (isolated or part of Carney complex) involve both adrenal
glands and are rare causes of ACTH-independent Cushing’s syndrome, together with McCune-Albright syndrome and bilateral adenomas or carcinomas.]。
孤立库欣综合征在儿童中比在成人中更罕见。丹麦以人口为基础的0 - 20岁个体登记数据报告，致病率为0.89例(95% CI为0.63 - 1∙16)，患病率为每百万人26例(18∙9-35∙8)。诊断时的中位年龄为13∙8岁(IQR 10∙5-18∙2)，女性略占优势(58%)。男性优势已被观察到，并可能存在于婴幼儿肾上腺皮质瘤是儿童，尤其是7岁以上的儿童，库欣综合征的主要病因(75-80%)。肾上腺原因在7岁以下的患者中更为常见。
周期性库欣综合征是一种具有挑战性的疾病，根据不同的定义，8-19%的库欣综合征患者发生周期性库欣综合征。对于周期性库欣综合征，库欣病是最常见的病因(>50%)，其次是异位分泌ACTH(约25%)和肾上腺肿瘤(10%).
图1:库欣综合征:病因及每病因的年龄和性别分布年龄范围指首次诊断时的平均年龄。ACTH =促肾上腺皮质激素。*年龄的两个高峰是由于双峰趋势。
临床表现与诊断
库欣综合征的临床表现差异很大，从轻微、隐匿的表现到完全发展的严重病例，病程发展迅速(如几个月)。轻微的疾病表现是具有挑战性的，因为体征和症状可能与其他常见的临床病症重叠，如代谢综合征和多囊卵巢综合征(图2).早期怀疑高皮质醇血症对诊断至关重要。虽然高皮质醇症没有特有的症状或体征，但一些特征更有助于将高皮质醇症与其他疾病区分，例如，大于1cm的紫色条纹，易瘀伤，面部过多，近端肌肉无力，儿童体重增加，生长速度减慢和典型的青春期发育改变。由于很少有特征只在库欣综合征中发现，如何确定谁需要筛查是一个相关的考虑。有同龄异常症状的成年患者(例如，绝经前女性和65岁以下男性的骨质疏松症，40岁以下个体的高血压)，有多种和进行性症状，特别是如前所述更能预测库欣综合征的症状，或肾上腺意外偶发瘤的个体，以及体重增加和生长障碍的儿童，都应进行筛查。首先应排除外源性使用糖皮质激素和非肿瘤性高皮质醇症(精神疾病、酗酒、神经性厌食症、慢性肾病、剧烈慢性运动和中枢性糖皮质激素抵抗)。目前推荐的筛查方法有三种:深夜唾液皮质醇、尿游离皮质醇和夜间1mg地塞米松抑制试验(图3;附录p 1)。在大多数患者中，至少需要两项阳性检测来确认高皮质醇血症，但每种测试都有自身的特点和局限性。垂体学会共识建议，如果有的话，可以从深夜唾液皮质醇开始，因为它很容易发挥作用，但肾上腺肿瘤患者或夜班工人更倾向于进行夜间1mg地塞米松抑制试验。对头发皮质醇(和可的松)的测试，估计长期暴露于糖皮质激素，是有希望的，尽管它们的临床应用目前很低。
图2:库欣综合征的体征、症状和相关合并症以及经蝶窦手术的效果(A)库欣综合征的不同病因(左)导致高皮质醇血症，从而导致不同的体征和症状(右)，以及各种合并症(下)。(B)一名库欣氏病患者在成功的蝶窦手术前和手术后12个月。*存在于童年或青春期的。
在确认皮质醇过高后，应测量ACTH浓度，以区分ACTH依赖性和ACTH非依赖性病因(图3)。ACTH浓度低于10pg /mL提示肾上腺素所致;下一步是肾上腺成像(CT或MRI)。以Hounsfield为单位(HU) 的CT上的肿块脂质含量有助于评估恶性风险:密度小于或等于10HU的病变几乎从无恶性，而密度大于20HU的病变对恶性的敏感性为97% (95% CI 94-98) 。MRI可用于不确定的病变;化学移位技术在同相和异相图像上失去信号，而恶性病变和嗜铬细胞瘤则没有[MRI can be used for ind也可用于肾上腺腺瘤eterminate lesions; chemical shift technique, in which adrenal adenomas lose signal on out-of-phase versus in-phase images, whereas malignant lesions and pheochromocytomas do not, can be also used]。
ACTH浓度超过20 pg/mL提示ACTH依赖性库欣综合征，而10-20 pg/mL的值不确定，需要重新评估。在肾上腺库欣综合征中，轻度升高的皮质醇可能不会导致ACTH抑制。因此，在ACTH浓度在10 - 20pg /mL之间的库欣综合征的典型临床和实验室表现的情况下，应考虑ACTH依赖的原因。此外，一些ACTH检测在中间范围内是不可靠的，在肾上腺疾病患者中显示明显的可检测浓度。脱氢表雄酮硫酸盐也可能是有用的，因为它是ACTH刺激；低正常或抑制脱氢表雄酮硫酸盐浓度提示肾上腺的原因。ACTH依赖性病例中最常见的病因是库欣病，在确定该疾病为ACTH依赖性库欣综合征后，下一步是垂体MRI检查。10 - 20%的库欣病患者可发现大腺瘤(≥10 mm)，但40-50%的患者可能未出现可见病变3.0和7.0T MRI比1.5T MRI更容易识别长度小于5mm的微腺瘤，但识别这些微腺瘤的价值。目前尚不清楚，稍后将讨论分子成像的作用还有待确定。ACTH依赖性高皮质醇症患者的大腺瘤证实了库欣病的诊断。如果未发现病变或发现长度小于6mm的病变，则需要进一步检查，因为腺瘤可在20%的普通人群中被发现。鉴别库欣病与异位ACTH分泌的金标准是双侧岩下窦采血(BIPSS)。
确认ACTH依赖性库欣综合征且病变长度为6 - 9mm的患者，如果无法获得BIPSS，则考虑垂体起源(图3)。基线时中央-外周比为2或更多，或BIPSS刺激后中心-外周比为3或更多，与库欣病兼容(附录p 2)。然而，由于在世界范围内无法获得，去氨加压素已取代促肾上腺皮质激素释放激素，并显示出类似的性能(附录p 2)。BIPSS是安全的，但有侵袭性，并不是一个广泛使用的程序。动态试验，如大剂量地塞米松抑制试验、促肾上腺皮质激素释放激素试验和去氨加压素试验可作为替代方法，尽管其敏感性和特异性低于BIPSS(附录p 2)。通常不推荐单独使用这些动态试验中的任何一种。综合检查、全身影像学检查或两者兼有；然而，还需要更多的研究在ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断中，[⁶⁸Ga]-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸[DOTA])-促肾上腺皮质激素释放激素PET在24例评估病例中检测到腺瘤(其中6例，腺瘤测量长度≤6mm)，与MRI结果一致；相反，在3例异位分泌ACTH患者中未观察到垂体或弥漫性摄取这些发现似乎很有希望，但还需要更大规模的研究。
图3:库欣综合征调查算法。虚线箭头表示对这些检测途径没有明确的共识。ACTH =促肾上腺皮质激素。BISS=双侧岩下窦采血。CRH =促肾上腺皮质激素释放激素。EAS=异位ACTH分泌。*深夜唾液皮质醇和尿游离皮质醇必须在至少两个样本中进行评估。†对于这些测试的使用没有明确的共识，因为它们的敏感性和特异性低于BIPSS。
如果怀疑有异位ACTH分泌，则进行全身薄层CT扫描，如果没有肿瘤，则进行[⁶⁸Ga]- DOTA - PHE1 - Tyr3 -奥曲肽(DOTA-TOC)或[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖PET-CT扫描扫描识别。在一项荟萃分析中，[⁶⁸Ga]-DOTA-TOC的总敏感性为64∙0% (95% CI 53∙1-73∙7)。垂体和肾上腺意外偶发瘤在一般人群中都很常见，因此小病变的存在并不能确定库欣综合征；相反，没有垂体腺瘤并不排除库欣病的诊断。应在有说服力的生化确认高皮质醇血症后使用影像学检查。
遗传学与表观遗传学进展
垂体促肾上腺皮质激素瘤起源于单克隆，主要是散发性的(表1;附录pp3-8)。USP8的体细胞致病变异代表了糖皮质瘤的主要遗传标志，平均患病率为33% (95% CI 24-42)。USP8蛋白是一种去泛素酶，可防止溶酶体降解客户蛋白;致病基因变异导致USP8的切割导致去泛素酶活性升高。增加的USP8活性增强了EGFR的去泛素化，通过持续的EGFR信号传导导致POMC表达和ACTH释放增加。
全基因组分析识别出两种促肾上腺皮质激素细胞瘤簇(USP8突变型和USP8野生型腺瘤)。在USP8野生型腺瘤中，已经描述了其他复发性致病性变异:激活USP48基因的致病性变异，肿瘤抑制基因TP53的功能丧失致病性变异，以及糖皮质激素受体基因NR3C1的致病性变异失活。参与糖皮质激素受体调节的多种因素(如HSP90和TR4过表达)的调节也可以影响糖皮质激素的生理反馈。
临床进袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤和垂体癌可能具有ATRX基因的功能丧失致病变异，在伴有TP53致病变异的腺瘤中致病率相对较高。PTTG的过表达在促肾上腺皮质激素细胞中具有致瘤性，包括细胞周期蛋白E上调，因此代表了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(如R-roscovitin)的治疗靶点。库欣病的种系突变是罕见的(附录2)。
对糖皮质瘤的表观遗传学分析显示POMC基因的低甲基化，这与增强的启动子活性和POMC过表达相关58POMC的一个新的调控区域作为第二启动子，在垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤中高度去甲基化，在正常垂体组织中部分去甲基化，在静默性垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤中识别有高度甲基化。
异位分泌ACTH瘤
甲基组学和转录组学研究表明，与相应的对照组织相比，在肺、胸腺和胰腺的分泌ACTH神经内分泌肿瘤中，POMC启动子的甲基化程度大大降低上游POMC启动子具有E2F1转录因子的结合位点，支持E2F1过表达作为参与POMC转录失控和异位ACTH分泌的潜在机制.异位分泌ACTH胸腺神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤在多发性内分泌瘤的情况下可出现MEN1和RET致病变异。
肾上腺腺瘤和癌
蛋白激酶A (PKA)通路涉及产生皮质醇的腺瘤。外显子组测序显示，在10例单侧分泌皮质醇腺瘤和显性库欣综合征患者中，有8例PKA催化亚基基因(PRKACA)的体细胞致病变异被激活。额外的测序发现，在59例表现为明显库欣综合征的分泌皮质醇腺瘤中，22例(37%)发现了PRKACA基因的致病变异，但在亚临床库欣综合征、分泌醛固酮腺瘤和无功能腺瘤中均未发现PRKACA基因变异。与产生皮质醇的腺瘤发生有关的其他基因有PRKAR1A、CTNNB1和GNAS(表1)。
TP53基因致病性变异在肾上腺腺瘤中的作用尚存在争议，但可能参与了肾上腺皮质癌的发病机制。在94例肾上腺皮质癌患者中发现34例(36%)TP53体细胞致病变异，而在94例患者中发现18例(19%)CTNBB1基因的体细胞致病变异(表1)。TP53基因在儿童中可能更为重要，在50-80%的儿童患者中可以发现种系致病性变异(附录pp 3-8) 。
双侧肾上腺皮质大结节病
双侧大结节性肾上腺皮质疾病，原为原发性双侧大结节性肾上腺皮质增生，可与遗传综合征相关，或表现为孤立形式、家族性或明显的散发病例。尚未完全阐明双侧肾上腺皮质大结节病的生理病理，但涉及几个基因(附录pp 3-8)。
在大多数双侧大结节性肾上腺皮质疾病患者中(77-87%)，肾上腺皮质细胞表达异位和异位非典型G蛋白偶联受体，这些受体与类固醇生成有关，可增加皮质醇分泌。然而，尚不清楚这种异常表达是否与双侧肾上腺皮质大结节病的发病机制有关，还是继发于细胞增殖和去分化。一项全基因组学研究表明，双侧大结节性肾上腺皮质疾病具有特异性转录组谱，可将其与其他形式的肾上腺增生和肾上腺腺瘤区分开来。双侧肾上腺皮质大结节病也有特定的甲基化、miRNA和染色体谱。双侧肾上腺皮质大结节病簇与ARMC5的功能丧失致病变异相关。患者中有18例(55%)首次发现了这种致病变异，这些患者均为接受过手术的严重疾病患者，而一组异质性患者的发病频率较低(15-25%)。ARMC5致病性变异体患者均无食物依赖性库欣综合征，但32例无致病性变异体患者中有9例(28%)有食物依赖性库欣综合征(p=0∙02)。
食物依赖性库欣综合征是一种皮质醇分泌受到食物摄入刺激的病症。虽然尚不完全清楚这种疾病的发病机制，但它可能与异常的葡萄糖依赖性胰岛素肽(GIP)受体表达有关在所有17例GIP依赖性双侧大结节性肾上腺皮质疾病库欣综合征患者中发现了KDM1A基因的种系致病(或可能致病)变异，而对照组中没有患者发现致病变异。KDM1A蛋白的缺失导致组蛋白甲基化的改变，这可能导致肾上腺皮质细胞中GIP受体的异位表达，并导致肾上腺结节性增生的发生AMRC5和KDM1A致病变异是相互排斥的，每种突变的患者表现出不同的表型(附录pp 3-8)。
双侧肾上腺小结节性增生
双侧肾上腺小结节增生的特征是肾上腺结节长度小于1cm；这种疾病包括原发性色素结节性肾上腺皮质疾病和孤立性小结节性肾上腺疾病。
在353例卡尼复合征或色素结节性肾上腺皮质疾病患者中，258例(73%)检测到PRKAR1A基因的种系失活致病性变异。在185例卡尼复合征家族中，114例(62%)有PRKAR1A致病变异PRKAR1A基因失活导致cAMP和PKA、Wnt和β-catenin以及mTOR通路激活，从而影响细胞周期和细胞迁移。肾上腺结节的色素沉着是由于自噬受损，导致脂褐素结节沉积。
在其余30%的卡尼复合征患者中，可以在染色体2p16上发现一个受影响的位点。也可以发现DE11A和PDE8B的种系致病变异和体细胞CTNNB1致病变异(表1;附录pp 3-8)。
表1:与库欣综合征相关基因的主要体细胞致病变异。
库欣综合征的治疗
库欣病
除患者不符合条件或拒绝干预的情况外，经蝶窦手术是一线治疗。经蝶窦手术应由经验丰富的神经外科医生在专门的卓越垂体肿瘤中心进行，因为在这些环境中观察到最高的缓解率。术后7天内晨间血清皮质醇是最常用的检测；低于55 nmol/L (<2 μg/dL)的值预示缓解。一项荟萃分析报告，经蝶窦手术后总体缓解率为80% (95% CI )，微腺瘤(83%)高于大腺瘤(68%；图2)。显微手术的结果与内镜手术相似。大约6%的患者出现延迟缓解，需要仔细随访。据报道，微腺瘤的缓解率很高，术前MRI可见海绵窦侵袭，组织学诊断确诊。然而，MRI阴性并不代表手术禁忌症。当病理结果为ACTH染色阴性时，缓解似乎在大多数研究中很低，但并非所有的研究。
经蝶窦手术的并发症发生率通常较低，特别是由经验丰富的神经外科医生进行手术时。最常见的并发症是短暂性精氨酸抗利尿素缺乏(9∙4-21∙7%)、新发垂体功能减退症(9∙4-11∙2%)、脑脊液漏(4-12%)和永久性精氨酸抗利尿素缺乏(2∙4-4%)。脑膜炎(0∙1 - 1∙9%)、出血(0∙4-3∙7%)和静脉血栓栓塞(1∙2-1∙5%)不常见，视野缺损和颅神经障碍罕见(<1%)。围手术期死亡率也不常见(《1%)。
库欣病患者术后如果进入缓解期，预计会出现低皮质血症；他们需要糖皮质激素替代，直到下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复。术后3个月进行临床及生化评价，以后每3 - 6个月进行一次。术后还需要检查其余的垂体功能，并酌情开始激素替代。生长激素轴在库欣综合征中经常受损，但术后可得到改善。
尽管病情有所缓解，但仍可频繁复发。荟萃分析的平均复发率从9.6% (95% CI 6∙9∙12∙7)到18%(14∙22)不等，单项研究之间差异很大。随访时间影响结果，因为一半的复发出现在头5年内；另一半的复发发生可达术后36年，因此需要终生监测。术后早晨血清皮质醇浓度低或抑制的患者，需要长期糖皮质激素替代治疗(1-3年)，并且患有非侵袭性微腺瘤(在专门中心手术)，复发风险低。
深夜唾液皮质醇、尿游离皮质醇和夜间1mg地塞米松抑制试验显示出高特异性，但与初始诊断相比，监测复发时敏感性较低。深夜唾液皮质醇通常是检测复发的第一个测试，而尿液游离皮质醇似乎是最后一个不典型的测试。对于下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复的患者，应每年进行一次深夜唾液皮质醇检测，除非提示复发的体征和症状提示早期生化评估。
在复发或持续的情况下，二次垂体手术是一个有价值的选择，由多学科团队考虑，特别是对可见肿瘤残余的患者。重复手术后的平均缓解率为58% (95% CI 50-66)，复发患者(80%，68-90)与持续性疾病患者(54%，38-69)的预后增强。重复手术的外科和内分泌并发症略高于首次手术。
内科和外科治疗
药物治疗
药物治疗是手术后疾病持续或复发的一种选择，是等待放疗完全效果的桥梁治疗，也是需要及时进行生化控制的严重高皮质醇症患者的一线治疗。
类固醇生成抑制剂
类固醇生成抑制剂以肾上腺为靶点，阻断一种或多种导致产生醛固酮、皮质醇和睾酮的参与类固醇生成的酶。迄今为止，酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、奥西洛他汀、米托坦和依托咪酯（ ketoconazole, levoketoconazole, metyrapone, osilodrostat, mitotane, and etomidate）是临床实践中用于库欣综合征所有原因的可用药物(表2;pp9-10)。
酮康唑抑制肾上腺皮质的多种酶。一项荟萃分析包括各种原因的库欣综合征患者，报告皮质醇浓度正常化的平均疗效为71∙1% (95% CI 51∙6-87∙5)。一项包括来自5项研究的300多名库欣病患者的回顾性研究显示，尿游离皮质醇正常化的患者平均为64.3%(范围44∙7 - 92∙9)，而逃逸(即丧失反应)的患者平均为14.5%(7∙1-22∙7)。最常见的不良反应包括肝毒性、胃肠道紊乱、肾上腺功能不全和皮疹。肾上腺激素和性腺激素可减少。
左旋酮康唑也靶向甾体生成途径中的多种酶。在前瞻性3期SONICS试验中，31%的库欣综合征患者在维持期治疗6个月后尿中平均游离皮质醇恢复正常。临床体征和症状(痤疮、多毛和周围水肿)以及并存病(如体重增加、高血糖和高雄激素症)显著改善。在logistic试验中，在随机停药期结束时，左旋酮康唑组50%的患者尿中游离皮质醇恢复正常，而安慰剂组为5%。最常见的不良反应包括恶心、头痛、高血压和疲劳。美替拉酮对11β-羟化酶表现出优先抑制活性。一项包括6项研究的120名库欣病患者的综述显示，平均71%的患者(范围45∙4-100)尿中游离皮质醇恢复正常，平均7.8%(0-18∙7)的患者在平均8∙7个月的治疗中恢复正常;最近一项对31名患者的观察性研究显示，70%的患者尿中游离皮质醇恢复正常最后，一项多中心前瞻性研究显示，经过12周治疗后，47%的患者尿中游离皮质醇平均恢复正常。
大多数接受美替拉酮治疗的患者临床症状和体征迅速改善.与盐皮质激素前体和肾上腺雄激素增加相关的不良事件包括女性多毛症和痤疮、低钾血症、水肿和高血压。其他常见的症状包括胃肠道紊乱、头晕、关节痛和疲劳。
Osilodrostat对11β-羟化酶也有优先抑制作用在一项3期研究(LINC3)中，68%的患者报告尿中游离皮质醇平均正常化。在LINC4研究中，77%的随机分配到osilodrostat组的患者报告了12周时尿中游离皮质醇的平均正常化。据报道，在研究的延长阶段，持续反应超过72周。临床和生化变量的显著改善，以及生活质量的提高和抑郁评分的降低。最常见的不良事件包括恶心、食欲减退、疲劳和虚弱、头痛、关节痛、腹泻和肾上腺功能不全(后一种事件发生在高达30%的个体中)。112,113,124肾上腺功能不全的体征和症状需要仔细监测。低钾血症、高血压、血睾酮升高、痤疮和女性多毛症也有报道。另外两种肾上腺甾体生成抑制剂，米托坦和依托咪酯，很少用于良性库欣综合征，而它们可用于非常严重的高皮质醇症(表2;pp9-10)。
垂体靶向治疗
目前可用于库欣病的垂体作用药物包括多巴胺激动剂卡麦角林和生长抑素受体配体帕瑞肽（pasireotide）(表2;pp9-10)。两项评价卡麦角林的荟萃分析在库欣病缓解方面发现了相似的结果:34% (95% CI 26-43)和35% (27-43)。然而，22%的长期评估患者有治疗逃逸。卡麦角林的安全性是有利的；24%(14∙4-35∙1)的患者发生轻度不良事件(主要是直立性低血压、头晕和恶心)。潜在的严重不良事件包括心脏瓣膜受累(每周剂量≥2mg的患者需要每年进行一次超声心动图检查)和精神疾病。在一项3期研究中对帕瑞肽（Pasireotide）进行了评估。治疗6个月后，600 μg组15% (95% CI 7-22)的患者和900 μg组26%(17-36)的患者尿中游离皮质醇恢复正常。另一项3期试验报告称，每月肌内注射帕瑞肽（pasireotide）长效释放剂可使41.9%(30∙5-53∙9)接受10 mg治疗的患者的和40.8%(29∙7 - 52∙7)接受30 mg治疗的患者的平均尿游离皮质醇正常化。一项荟萃分析显示，44%(30-60)的患者(单独评估)使用帕瑞肽进行生化控制;在41∙2%(22∙9-62∙3)的患者中观察到116例实质性肿瘤体积缩小(MRI测量≥25%)。不良反应包括腹泻、胆石症、头痛、腹痛和脱发。然而，与帕瑞肽相关的主要不良事件是高血糖，72-83%的患者发生高血糖。虽然频繁发生，但帕瑞肽相关高血糖大多是轻微的，可以用二甲双胍或胰岛素为基础的治疗，或两者同时治疗，在特殊情况下需要胰岛素治疗。USP8突变腺瘤显示生长抑素受体亚型5 (SST5)表达增加，表明对帕瑞肽有良好的反应。其他药物，如正在临床试验中进行 R-roscovitine的研究(附录PP9-10)。
表2:库欣综合征药物治疗总结。
糖皮质激素受体拮抗剂
米非司酮是唯一可用的糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于库欣综合征相关高血糖;它还能阻断黄体酮受体血糖血浓度(临床试验中为60%)和其他几个临床特征的改善是实质性的，但由于治疗期间皮质醇和ACTH浓度升高，没有生化指标监测疗效。米非司酮治疗也可导致高血压和低钾血症，这是由于高循环皮质醇浓度激活矿皮质激素受体，以及由于孕酮受体阻塞导致子宫内膜增厚和阴道出血所致。Relacorilant是一种选择性糖皮质激素受体调节剂，没有孕酮受体活性，目前正处于临床试验阶段(附录pp 9-10)。糖皮质激素受体拮抗剂可用于需要快速控制高皮质醇血症的严重库欣综合征患者，或对其他医疗管理没有反应的患者。
放射治疗
放疗是持续或复发库欣病患者的辅助治疗，特别是当肿瘤有侵袭性生长时。两项荟萃分析发现立体定向放疗或放射外科的生化控制率为57% (95% CI 51-63)，放射外科的生化控制率为74%(54-88)。在一项多中心研究(255例患者)中，68%的患者在5年后接受伽玛刀放射治疗缓解;与晚期手术相比，早期手术(术后3个月)增加了缓解的机会(风险比1∙518,95% CI 1∙039-2∙218,p=0∙031)。94%的患者肿瘤得到控制研究较少的质子束在三项研究中诱导65∙8%的患者控制率。放射治疗不良事件主要为15-50%的患者新发垂体功能低下；因此，放射治疗后需要进行一系列垂体功能检查。其他不良事件包括视觉毒性、颅神经病变、脑放射性坏死、脑血管事件、神经认知障碍和第二脑肿瘤(较为罕见)。
双侧肾上腺切除术
双侧肾上腺切除术对几乎所有患者都有效，提供即时和永久的高皮质醇解决方案。然而，由于肾上腺功能不全和终生糖皮质激素和矿皮质激素替代治疗，它通常是最后的治疗手段。对于治疗无效的严重持续性或复发库欣病患者或想要怀孕的女性患者，可考虑更早进行双侧肾上腺切除术。
手术致病率(6-31%)和死亡率(0-8%)较低，治疗可改善症状和并存病。几乎一半的双侧肾上腺切除术后死亡发生在第一年，主要是由于脑血管或心血管疾病和败血症管理。肾上腺功能不全和预防肾上腺危机是至关重要的；首选的治疗方法是分次使用短效氢化可的松。
长期后果包括皮质性肿瘤进展(以前的Nelson综合征)，可发生在22-53%的患者中。年龄小于35岁的大肿瘤患者，双侧肾上腺切除术后第一年ACTH显著升高，肿瘤进展的频率高于没有这些特征的患者。推荐的监测方案是术后3个月MRI监测，随后每12个月MRI监测3年，此后每2-4年进行一次MRI年度临床监测(取决于临床变量和ACTH浓度)。
异位分泌ACTH瘤
异位ACTH分泌通常与严重的高皮质醇症和进袭性或转移性病变有关。当肿瘤是可检测的，没有远处转移或局部侵袭，治疗的选择是完全原发病灶切除。对于隐匿的原发病变，广泛的转移扩散和严重的高皮质醇血症，治疗方法需要在多学科团队中讨论。快速控制高皮质醇血症和治疗异位ACTH分泌相关并存病是主要目标。类固醇生成抑制剂、糖皮质激素受体阻滞剂、双侧肾上腺切除术或这些药物的联合治疗可导致高皮质醇症的快速控制。一项真实世界的研究指出，使用osilodrostat可迅速降低尿中游离皮质醇(>80%的患者恢复正常)。依托咪酯静脉给药具有有效和快速的类固醇生成抑制作用，在这种情况下可能特别有效。对于双侧肾上腺切除术，可靠的数据强调了其在管理未通过初次手术治愈的异位ACTH分泌患者中的关键作用，而这些患者不符合根治性干预的条件，不能通过药物治疗或这些组合，得到充分控制。
肿瘤定向药物治疗的作用越来越大，转移性或局部侵袭性肿瘤的组织病理学特征也越来越重要激酶抑制剂，如selpercatinib和pralsetinib，可以控制甲状腺髓样癌的高皮质醇血症。生长抑素受体配体(奥曲肽和兰瑞肽)和卡麦角林在分泌促肾上腺皮质激素的神经内分泌肿瘤中疗效不一。
在明确的情况下，射频消融和化疗栓塞以及肽放射性核素治疗可以作为额外的治疗工具。
库欣综合征的综合药物治疗
库欣综合征患者可以同时使用多种药物来降低皮质醇浓度(如卡麦角林和酮康唑)。由于目前可用的治疗方法在不同的靶点(垂体和肾上腺)发挥作用，并且各种类固醇生成抑制剂与不同的酶表现出优先的相互作用，因此联合治疗可能具有潜在的协同作用(附录pp 11-12)。联合治疗允许使用较低剂量的单一药物，可能最大限度地减少与治疗相关的不良事件。
肾上腺库欣综合征
微创手术是治疗单侧分泌皮质醇腺瘤的最佳方法。它具有低致病率和死亡率，但取决于外科医生的经验，仅适用于长度小于或等于6厘米的病变，无附近器官浸润的证据。由于下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制而出现低皮质醇血症的患者，术后需要糖皮质激素替代。米托坦可作为晚期或转移性肾上腺皮质癌的新辅助治疗。对于双侧病变的患者，虽然双侧肾上腺切除术是标准治疗，但单侧肾上腺切除术对某些患者也是可行的选择。双侧大结节性肾上腺皮质疾病患者的初始缓解率为93%，15%的患者复发，而14%的患者需要行对侧肾上腺切除术。对于双侧小结节肾上腺增生，缓解率较低(65%)，复发率为12%，18%的患者需要完全手术。
有几个标准用于选择合适的肾上腺切除术，如成像上的大小，[¹³¹I]-norcholesterol或[¹³³I]-iodometomidate闪烁成像的肾上腺摄取，以及双侧肾上腺静脉采血的皮质醇梯度[such as size on imaging, adrenal uptake in [¹³¹I]-norcholesterol or [¹²³I]-iodometomidate scintigraphy, and cortisol gradients using bilateral adrenal venous sampling,]，但需要进一步的研究。
并发症和死亡率
库欣综合征常伴有长期并存病和急性并发症，对生活质量和生存产生不利影响(图2)。在对病人和医生进行问卷调查的研究中，医生没有准确地估计并存病的患病率。此外，并发症的治疗主要由内分泌学家进行，只有63%的患者满意，这突出了改善的需要。
高血压非常普遍(50-75%的患者)，并且似乎与糖皮质激素超量持续时间和严重程度有关。它与血脂异常、糖尿病、高凝或血栓栓塞事件一起增加心血管风险。在这方面，预防心血管疾病需要非常严格的治疗目标。
其他常见的并发症包括骨密度降低、肌肉骨骼损伤、精神改变和皮质萎缩；许多并发症在缓解后仍会持续存在。
虽然大多数库欣综合征患者存在骨病，但如果该综合征由肾上腺引起，情况似乎更糟。对密切监测(方法和时机)仍然存在争议，因为骨密度的改善可能需要长达2年的时间；此外，双能x射线吸收仪(DEXA)的骨密度测量并不总是准确的。骨骼健康的降低导致小梁骨评分降低；骨小梁评分测量在预测椎体骨折方面比骨密度测量更准确。超过50%的活动性库欣综合征患者出现椎体骨折，并且可能是该综合征的表现，从而导致诊断。肌病可能很严重，是最后改善的情况之一，特别是在术后IGF-1浓度较低的患者。患有库欣病和垂体功能减退症的患者对生活质量的损害更严重，糖皮质激素戒断综合征在缓解后生活质量下降中的作用正日益得到认识。
关于长期并存病的几个重要因素需要解决:我们能否预测谁会出现最多的并存病?为什么基于性别的并存病在缓解后仍然存在?尽管不同的临床表现、对疾病的认知、应对策略和长期持续时间都被提出，但基于性别的差异仍然无法解释。库欣病和肾上腺库欣综合征的低基线尿游离皮质醇可能与许多长期并存病有关，可能是由于在较轻的库欣综合征中大量暴露于超量的糖皮质激素。
与皮质醇浓度相比，延迟诊断似乎是长期精神疾病和生活质量的更好预测指标。
库欣综合征缓解后的改善或并存病的缓解有所不同;在一项研究中，56%的糖尿病患者痊愈，52%的抑郁症患者痊愈，36%的高血压患者痊愈。大多数患者持续存在血脂异常(75%)，监测是必要的，因为在许多患者中，并存病的伴随药物需要逐步降低剂量。年龄、体重指数、空腹血糖和诊断时存在多少并存病可以预测长期并存病的数量总脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪、体重和腰围在缓解后都有所下降，但四分之三的患者在缓解后5年仍会超重或肥胖，这突出了需要额外的肥胖药物治疗。
急性并发症的风险也很高;在一项大型单中心研究中，62%的库欣病患者、40%的肾上腺库欣综合征患者(不包括肾上腺癌)和100%的ACTH异位患者报告了急性并发症良性库欣综合征患者最常见的并发症是感染相关疾病(25%)、血栓栓塞(17%)、低钾血症(13%)、高血压危重症(9%)、心律失常(5%)和急性冠状动脉事件(3%)。在另一项研究中，动脉和静脉血栓栓塞的风险几乎为20%，许多患者发生不止一次事件，术后30-60天的风险高于术后60天。目前，如果没有禁忌症，在有其他血栓危险因素的患者和围手术期，应考虑低分子肝素或其他治疗(fondaparinux和很少的直接口服抗凝剂)；治疗持续时间仍有争议。
如果尿游离皮质醇超过正常范围上限的5-10倍，建议对库欣综合征患者的肺囊虫性肺炎（Pneumocystis pneumonia）进行系统预防。在评估感染风险时，还应考虑低钾血症、分解代谢症状和其他可能的危险因素。
库欣综合征的死亡率仍然升高。在一项大型登记中，感染性疾病是库欣病或肾上腺库欣综合征患者最常见的死亡原因，潜在肿瘤进展是异位分泌ACTH最常见的死亡原因。年龄和男性，以及肌病、糖尿病和异位分泌ACTH是高死亡率的预测因素。
在一项涉及3691例患者(不包括肾上腺癌患者)的大型荟萃分析中，不同类型库欣综合征的死亡率相似；所有库欣综合征病因的总标准化死亡率为3，从肾上腺库欣综合征的3∙3到库欣病的2∙8不等，过去十年有所改善。在另一项研究中，心血管疾病(3∙3)和中风(3∙0)的标准化死亡率很高；活动性库欣病患者与心血管并发症相关的标准化死亡率(9∙5)高于缓解期患者(2∙5)。
未来的发展方向和未满足的需求
库欣综合征仍然是一种具有挑战性的疾病，诊断和治疗过程都很复杂。在早期检测、筛查方法、基因检测、一些并发症的管理和个性化治疗方面的改进是人们期待已久的。已经开发了两种临床评分，以试图减少诊断延误，特别是对轻度病例，并显示区分能力。对库欣综合征的诊断分别为0∙93和0∙84，通过曲线下面积测量。尽管它们具有很高的预测能力，但最近的一项验证研究(在德国人群中)显示这些工具的敏感性较差。对质谱法，相比免疫分析法，在测量皮质醇浓度方面的优势也一直存在争议。虽然质谱法在检测皮质醇浓度方面具有更高的特异性，但目前可用的免疫测定法的诊断性能似乎给出了类似的结果(尽管报告给出了相互矛盾的结果)。免疫测定技术易于操作，广泛可用，且成本较低。虽然在阐明库欣综合征的一些遗传原因方面已经取得了实质性进展，但仍然不清楚常规基因检测在库欣综合征患者中的作用。并发症的管理因国家而异，需要前瞻性研究来确定几种并存病的最佳管理方法，特别是高凝性。单侧肾上腺切除术在双侧肾上腺疾病合并库欣综合征中的应用已经扩大，但需要长期数据。精准医学在各种疾病管理中的作用也越来越大。针对特定分子或病理机制(如EGFR、BRAF或表观遗传机制)的新药的开发，以及对现有药物反应的生物标志物的研究，可能会将库欣综合征的治疗方法从试验和错误转变为基于精确医学的治疗方法。
结论
库欣综合征是一种致病率和死亡率高的多系统慢性疾病。在了解导致库欣综合征不同病因的遗传和病理机制方面取得了重要进展。此外，在开发治疗方案方面取得了实质性进展，改善了对库欣综合征患者的护理。然而，死亡率和致病率仍然很高，尽管病情有所缓解，但生活质量低于一般人群。需要更多的研究来改善患者的治疗效果。
