2023年11月21日，上海交通大学医学院附属仁济医院颅脑创伤中心、上海市颅脑创伤研究所林盈盈副研究员团队在国际期刊《Journal of Clinical Investigation》（中科院一区，五年影响因子：16.7）发表题为“AEP-cleaved DDX3X induces alternative RNA splicing events to mediate cancer cell adaptation in harsh microenvironments”的研究成果。
肿瘤因其强大的微环境适应能力，使得治疗困难，严重威胁生命健康。新近研究提示异常可变剪切在肿瘤恶性进展中起着重要作用，但肿瘤恶劣微环境是如何触发可变剪切失调并促进肿瘤进展的机制尚未可知。
本项研究通过分子生化方法、肿瘤细胞、类器官和在体动物模型，发现并充分证实：在多种实体瘤细胞中缺氧和饥饿刺激上调天冬酰胺内肽酶（AEP）活性并特异地切割DDX3X；酶切产生的tDDX3X-C截断体发生易位，在细胞核内聚集。不仅如此，核内的tDDX3X-C与一系列剪接体因子形成复合物并调控广泛的前体mRNA的可变剪切事件；例如，经典肿瘤抑制因子PRDM2的第2号外显子的跳跃导致PRDM2发生移码突变；还发现了ARRB1△Exon13的新转录本，与不良预后密切相关，是一种肿瘤适应恶劣微环境的泛癌机制。
研究揭示了肿瘤微环境应激情况下蛋白酶AEP介导的一种新酶切修饰的调控功能及作用机理，为恶性肿瘤的诊疗提供了新的干预靶点和策略。
机理模式图
林盈盈课题组聚焦天冬酰胺内肽酶，发现其响应肿瘤微环境刺激，通过酶切底物蛋白，尤其是RNA结合蛋白，协同肿瘤应激反应能力，促进肿瘤高耐受性的功能和机制。既往曾发现AEP的酶切底物包括重要的抑癌基因P53，还有骨架调控因子Tmod3。但在肿瘤恶劣微环境刺激下AEP作用及其底物分子仍有很多空白。延续上述研究基础，研究人员通过多种组学包括质谱、二代测序、荧光实时观察共定位等方法系统证实AEP与N124位点靶向酶切DDX3X；诱导其发生核质转座，调控肿瘤微环境下异常的可变剪切。
仁济医院颅脑创伤中心、上海市颅脑创伤研究所林盈盈副研究员为本文通讯作者，瑞金医院陈佳艺教授、仁济医院葛建伟主任医师为共同通讯作者，张文蕊为第一作者，曹璐、杨建、张帅和赵坚毅为本文共同第一作者。
上海市颅脑创伤研究所所长江基尧教授表示，在仁济医院颅脑创伤中心冯军峰主任的支持和领导下，研究所在创伤性脑损伤的一系列研究之外，林盈盈副研究员在肿瘤性脑损伤的研究中取得了良好的科研成绩。上海市颅脑创伤研究所将继续带领团队，发出中国声音。
通讯作者简介
林盈盈 副研究员
上海交通大学医学院附属仁济医院颅脑创伤中心、上海市颅脑创伤研究所
上海交通大学医学院附属仁济医院颅脑创伤中心、上海市颅脑创伤研究所副研究员、硕士研究生导师。毕业于中国科学院健康科学研究所，从事肿瘤应激调控机制及临床前转化研究。聚焦肿瘤对微环境的响应和重塑机制，获得延续性进展，研究成果发表在专业杂志Journal of Clinical Investigation、The Journal of National Cancer Institute、Cancer Immunology Research、J Exp Clin Canc Res、Cancer Letters等，共发表15篇JCR/Q1区论文；申报了6项国家发明专利；并相继获得国家自然科学基金-青年项目，面上项目（2017、2022）和上海市科委等多个项目支持，入选交通大学晨星计划和上海市青年英才扬帆计划；担任上海市抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员、中国研究型医院学会医学动物实验专家委员会委员、Oncology Research编委、Cancer Letters、Mol Ther-Oncolytics、iScience等审稿专家。
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