《Brain Tumor Research Treatment》 2023年10月[11(4):246-253.]刊载韩国仁川Gachon University Gil Medical Center, Gachon University College of Medicine的Jun Hyeok Jung , Kawngwoo Park , Eun Young Kim , 等撰写的《罗兰区(中央沟前皮质)周围脑转移瘤的治疗效果:手术与立体定向放射外科治疗的比较Treatment Outcome of the Brain Metastases in Peri-Rolandic Area: Comparison Between Surgery and Stereotactic Radiosurgery》(doi: 10.14791/btrt.2023.0032.)。
背景:
罗兰区(中央沟前皮质)周围的脑转移瘤至关重要,因为它直接影响癌症患者的生活质量。手术或立体定向放射外科(SRS)被考虑用于罗兰区周围脑转移瘤和其他脑转移瘤。然而,对于这种肿瘤,每种治疗方式对功能结果的益处尚未明确定义。本研究的目的是比较每种治疗的功能过程,并建议有效的治疗方法,以提高患者的生活质量。
脑转移瘤(BMs)是癌症患者致病率和死亡率的重要原因。据各种研究报道,脑转移的发病率从普通人群的8.2 / 10万人-年到癌症患者的9% - 17%不等。尽管神经外科、放疗和全身化疗治疗取得了进展,但中位生存时间仍为13个月。罗兰区周围尤其重要,因为它直接影响癌症患者的生活质量。该区域的转移可导致运动无力,引起运动能力下降,并可能限制治疗选择。静脉注射皮质类固醇可暂时改善运动症状。然而,长期使用皮质类固醇可能导致高血糖、医源性肾上腺功能不全或库欣综合征等并发症。重要功能区肿瘤转移的最佳治疗方法仍存在争议。由于术中神经监测系统和弥漫性张量MRI成像系统的最新进展,对罗兰区肿瘤手术治疗后运动无力的担忧已经减少。手术切除后的延迟化疗引起了与伤口并发症或患者一般情况相关的关注。立体定向放射外科(SRS)是深部、老年患者或多发病变的有效替代选择。然而,它也有辐射毒性的风险,如放射性坏死。本研究旨在比较罗兰区(中央前回皮质)周围脑转移的临床结果,手术切除作为初始主要治疗和仅SRS作为终身治疗( to compare the clinical outcomes of peri-Rolandic BMs between surgical resection for primary treatment and SRS only for life),进一步评估每种治疗方法在改善患者生活质量方面的疗效。
方法:
回顾性分析经增强MRI证实的52例脑转移患者接受SRS或手术治疗。对总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和功能结局采用Kaplan-Meier方法、单因素、多因素分析和Cox比例风险回归进行估计。
这项回顾性研究是经IRB批准后在 Gachon University Gil Medical Center 进行的(GDIRB2023-208)。由于其追溯性,知情同意被放弃。该研究纳入了2013年1月1日至2023年1月30日期间接受转移性脑肿瘤治疗的患者。纳入标准包括年龄在18岁或以上,经脑影像学证实有转移的患者,并行开颅切除或SRS治疗肿瘤(法国巴黎Elsan,Novalis Tx )。只有首次接受手术治疗的患者才被纳入手术组。手术组对行Ommaya储液器置入、脑室外引流、脑室腹腔分流或立体定向活检的患者制定排除标准。在患者组中,根据医疗记录和治疗前MRI记录的症状选择有运动症状的患者。罗兰(Rolandic)区被定义为中央沟前的区域( the region anterior to the central sulcus,),在MRI图像中使用特定的符号(L符号、Bracket 符号和U符号)来识别。为了解释肿瘤对正常结构的破坏,同时采用多种方法来定义该区域。仅接受SRS治疗的患者被纳入SRS组。手术组患者均有运动症状。本研究仅对罗兰区周围肿瘤患者进行临床结局评价,共纳入52例患者,其中手术组20例,SRS组32例。
常规检查
对于原发癌症检查,所有患者都进行了胸部和腹部CT扫描。在可能的情况下,还进行了正电子发射断层扫描(CT),并通过针吸或术后病理等程序进行了组织病理学确认,以确保纳入确诊为原发性癌症的患者。在涉及多次手术和SRS的病例中,分析的重点是初始治疗。具体而言,在SRS组中,接受辅助SRS的患者被纳入手术患者队列,以方便进一步检查。所有MRI扫描均使用3.0 t MRI扫描仪(德国 Erlangen, MAGNETOM Skyra, Vida 3T;siemens Healthineers,)。对于SRS组,患者在放射外科治疗后1个月检查,然后每3个月检查一次。第一年每3个月交替进行MRI和增强CT扫描,然后无限期每4-6个月进行一次。对于手术组,术后48小时内通过脑MRI评估切除程度。患者于术后第7天出院。出院后影像学评价与放射外科组的相似。
治疗过程
美国放射肿瘤学会(ASTRO)等指南通常被认为是治疗方式由普遍共识、医生的经验和患者的病情决定的。一般情况下,对于3-4 cm或更大的肿瘤,手术切除比较容易。一般情况较差、多发病灶、位置较深的患者往往采用SRS治疗。
开颅手术采用神经导航系统(Curve Navigation, Brainlab, Munich, Germany),采用标准立体定向引导和术中神经监测。采用弥散张量成像MRI评估运动纤维偏离,减少对运动皮层的损伤。
对于SRS,使用1毫米层厚的钆剂增强T1加权MRI。患者在手术当天或前一天接受个性化定位立体定向头架的CT成像,使用2mm层厚CT扫描进行模拟。使用Brainlab治疗计划软件(iPlan RT image 4.1.2)将CT扫描与MRI融合,描绘肿瘤总体积(GTV)。对于未接受开放手术的患者,GTV被定义为对比增强的肿瘤和邻近的邻近脑膜。对于接受开放手术的患者,GTV被定义为手术瘤腔、残留增强肿瘤和邻近邻近脑膜。SRS计划包括80%等剂量线,其中中位剂量为21Gy(范围:15-23Gy),一次分割或每一次11Gy(范围:9-12Gy),分三次给量。SRS计划由肿瘤的大小和数量决定。像ASTRO这样的指导方针经常被考虑。对于灶直径为2cm的脑转移瘤患者,建议采用单次分割SRS,剂量为20 - 24Gy。对于脑转移灶直径≥2cm至3cm的患者,建议采用单次SRS,每次使用18Gy或分三次使用9 - 10Gy。其他大小的肿瘤的治疗方法与前面提到的类似,参考指南。
皮质类固醇的使用取决于治疗医师的判断,主要目的是改善症状。剂量取决于医生的处方,在急性期通常为每天8毫克至20毫克。剂量根据症状的改善逐渐减少,如果在类固醇减量期间症状复发,则继续使用低剂量。当症状复发时,主要类固醇给药。
结果评估
评估的主要结局是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),而次要结局是观察到的运动症状的变化。对症状的分析分为两类:医疗记录中记录的功能结果和地塞米松的使用,包括剂量和使用时间。分析中调查的相关变量包括性别、年龄、合并症(如糖尿病和高血压)、初始Karnofsky一般表现状态(KPS)、肿瘤大小、症状的偏侧性、肿瘤周围水肿、存在的多发病变、存在的囊性病变、最终KPS、全脑放疗的应用、辅助化疗、全身性进展的发生和地塞米松减量计划。对于OS,死亡的患者根据保险记录指定死亡日期(patients who died were assigned the date of death based on insurance records),而幸存的患者在其最后一次门诊就诊或最后一次图像检查的日期进行审查。对于PFS,根据图像检查确定肿瘤进展时间。功能结果根据医疗记录中记录的症状的改善或恶化进行评估。症状的改善或恶化被定义为运动等级的改变。改善的定义如下:术前运动分级小于3级时,指术后恢复到3级及以上。术前运动分级为3级或更高,表明术后至少改善1级。恶化定义为术后运动分级降低至少1级。
结果:
我们研究人群的中位OS和PFS分别为13.3个月和8.9个月。治疗方式对OS和PFS无显著影响。颅外系统性肿瘤进展是这两个参数的重要因素(OS p=0.030, PFS p=0.040)。中位症状改善(术后与术前相比至少改善1级)时间,手术组明显短于SRS组(10.5天比37.5天,p=0.034)。
病人的特点
入组患者人群的特征见图1和表1。中位年龄64岁(范围42 - 85岁),中位肿瘤大小2.7 cm(范围1.2 - 7.2 cm)。单发转移瘤占63.5%。手术时KPS评分中位数为70分,21.2%的患者KPS评分低于70分。最常见的原发癌症是肺癌,占57.7%。表2描述了每种治疗方式的患者特征。接受手术治疗的患者与单独接受SRS治疗的患者个体特征相似,见表2。手术组肿瘤大小明显大于手术组(4.1 cm vs 2.2 cm, p=0.001)。单纯转移多发于手术组(80% vs. 53%, p=0.050)。手术组中位OS和PFS较长,但差异无统计学意义(p=0.103和p=0.298)。两组初始KPS中位评分无显著差异,手术组为70分(范围40-80分),SRS组为70分(范围40-90分)(p=0.093)。症状改善的患者比例手术组高于SRS组,到症状改善的中位时间手术组较SRS组短(10.5天比37.5天,p=0.034)。地塞米松作为症状变化指标的使用和剂量在两组间无显著差异。首先,评估类固醇治疗的中位持续时间,手术组和SRS组分别为8.5天和7.5天(p=0.938)。其次是重新使用类固醇的患者比例,手术组和SRS组分别为45%和40.6% (p=0.756)。
生存的结果
在整个队列中,发现全身性疾病进展显著影响OS (HR 5.017, 95%可信区间[CI] 1.719-14.645)。手术组也与该因素有显著相关性(HR 4.691, 95% CI 1.006-21.877)。然而,在SRS组中,这个因素没有达到显著性。相反,肿瘤大小显示出显著相关性(HR 2.155, 95% CI 1.411-3.292)。治疗方法(手术或SRS)未被发现是OS的显著因素(表3)。Kaplan-Meier生存分析显示,总队列的中位生存时间为13.3个月,手术组为17.9个月,单独SRS组为10.4个月。手术组和SRS组的中位生存期无显著差异(图2)。多变量分析未在考虑的变量中发现任何显著因素。
在PFS中也观察到类似的趋势。在整个队列中,影响PFS的因素是全系统疾病进展,与OS相似(HR 3.288, 95% CI 1.058-10.217)。此外,高血压也表现出有利的条件(p=0.007)。在亚组分析中,手术组的PFS以全系统疾病进展为显著因素(HR 9.031, 95%可信区间1.052 ~ 77.498),多发性脑转移具有显著性(HR 0.026, 95%可信区间1.226 ~ 25.534)。然而,单独接受SRS的患者未发现显著因素。与OS类似,治疗方法(手术或SRS)不是PFS的显著因素(表3)。总队列的中位PFS为8.9个月,手术组为13.0个月,单独SRS组为6.4个月。手术组和SRS组的中位PFS无显著差异(图2)。多因素分析未发现PFS和OS中考虑的变量中有任何显著因素。
功能结果和类固醇使用
本研究的重点是分析患者的症状,特别是与使用地塞米松的症状管理有关。分析患者症状和地塞米松剂量的变化。
首先,在整个队列中,手术组到症状改善的中位时间为10.5天,SRS组为37.5天(p=0.034)(表2)。65岁以下患者的症状改善是对照组的2.1倍(优势比[OR] 2.1, 95% CI 1.052-4.367)。原发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者与其他原发性癌症患者相比表现出更好的功能结局(OR 2.753, 95% CI 1.232-6.152)。
在亚组中,外科手术组显示高血压症状改善(OR 5.301, 95% CI 1.504-18.679),而SRS组表现出与总队列相似的趋势,年龄在65岁以下与症状改善相关(OR 3.584, 95% CI 1.353-9.524)。与其他原发癌症相比,NSCLC也表现出改善的症状(OR为3.629,95% CI为1.052-12.518)。
关于类固醇相关因素,类固醇减量与治疗方法(手术或SRS)之间无显著相关性。同样,在整个队列中,没有与类固醇减量或重新开始相关的显著因素。然而,在手术组中,女性患者重新使用类固醇的可能性更高(OR 6.540, 95% CI 1.601-26.714)。
治疗并发症
SRS治疗后出现并发症如图3所示。急性症状主要发生在SRS治疗后7周内,包括头晕、头痛、恶心等轻微症状。随后,数月后影像学观察到与放射相关坏死,并伴有癫痫发作、感觉改变、运动无力等。共有31%的患者出现了并发症。手术组无明显并发症。
讨论:
不论肿瘤类型如何,罗兰区肿瘤的治疗对神经外科医生来说都是一个巨大的挑战。不同肿瘤组的临床结果均有报道,包括脑膜瘤和胶质瘤。传统上,该区域的脑肿瘤手术治疗是避免的。然而,最近的研究表明,使用先进的术中神经监测、弥散张量MRI和制图技术可以帮助减少手术后的运动症状。
本研究中观察到的流行病学与以往的研究没有显著差异。在手术组中,肿瘤的体积更大,单发转移更常见。这些发现与推荐的指南和做法一致。
生存的结果
在以往分析脑转移瘤患者的研究中,未观察到治疗方法对中位OS和PFS的影响,但发现全身进展是一个影响因素。同样,对于罗兰区周围转移,不同治疗方法的OS和PFS无显著差异。影响预后的最重要因素是颅外病变的进展。当分别分析每个患者组时,两组均显示系统性进展为重要因素。在SRS治疗组中,肿瘤大小也有显著性差异(HR 2.155, 95% CI 1.411-3.292)。虽然已有研究报道KPS会影响OS,但在本研究中并未产生显著影响。
运动功能的下降被认为与KPS的恶化有关,这可能影响全身化疗或积极治疗的管理。但是,与以前的讨论类似,在这方面没有观察到重大差异。以往的研究也发现了多种因素,但共同的因素是原发癌的全身控制,这在该患者组中也有类似的发现。
关于PFS,两组患者的局部进展率均为50%,在整个队列中,癌症的全身进展仍然是PFS的重要因素,这与之前的分析一致。此外,高血压是抑制进展的一个因素,有研究表明,通常用于高血压的血管紧张素受体阻滞剂可以减少脑损伤。需要进一步的文献综述来探讨这一主题。在亚组分析中,多发转移瘤被确定为手术组的危险因素,而在SRS治疗组中未发现与进展相关的因素。
在以往的研究中,脑转移瘤患者的生存率因原发肿瘤的不同而不同。然而,没有发现基于肿瘤来源的OS或PFS的显著结果。
功能的结果
在接受手术和SRS的患者中,大约63%的患者功能得到改善。按亚组进行分析时,手术组的改良率约为70%,SRS组的改良率约为59.4%,表明手术组的改良率略高,约为10%。到症状改善的中位时间分别为10.5天和37.5天(p=0.034)。这些结果表明,手术治疗可以更快地改善症状。这表明手术干预可以迅速缓解症状,通过减少肿块效应可能改善患者的整体生活质量。大多数患者在治疗前表现为肢体神经功能缺损,运动分级为3级或更高。因此,改善主要代表治疗后至少改善1级。治疗前运动分级低于3级的患者,治疗后大部分症状相似或恶化。
在两个亚组中,在大约1周内成功实现类固醇减量,约90%的患者能够停止使用类固醇。然而,治疗方法与类固醇减量之间没有显著相关性(p=0.805)。在亚组分析中,手术组需要大约1天的时间来逐渐减少(8.5天),但这种差异没有统计学意义。由于已知的并发症,类固醇是不推荐长期使用的药物。因此,即使症状轻微持续,低剂量逐渐减少或停用类固醇是首选。在整个治疗过程中,许多患者报告了恶心和高血糖等并发症。在手术组中,大约85%的患者在10天内症状改善,允许更快的类固醇减量。相比之下,在SRS组中,42%的病例症状改善大约需要1-2个月,如果症状没有恶化,则进行类固醇减量治疗。
在症状结局方面,在整个队列中,年龄超过65岁被认为是一个显著的不良危险因素(p=0.036)。虽然以前的研究大多发现年龄对结果没有显著影响,但也有一些情况,比如在这项研究中,年龄越大可能会影响结果。有趣的是,在非小细胞肺癌的病例中,症状表现出更好的预后,这可能归因于化疗的进步和非小细胞肺癌靶向药物疗效的提高。这一发现与先前报道非小细胞肺癌对生存率有不利影响的研究相反。在亚组分析中,高血压被确定为手术组症状改善的有利因素,这与之前讨论的背景一致。SRS组显示了与整个队列相似的结果。
目前正在探索各种治疗方法,包括全身化疗和酪氨酸激酶抑制剂,以治疗脑转移瘤。虽然以前的药物穿过血脑屏障的能力有限,但现在有许多药物具有提高渗透性的能力。在未来,除了手术和SRS,全身化疗可能会广泛应用于脑转移。需要进一步的研究,特别是对于位于运动区的病变,因为它们在决定患者的生活质量方面起着关键作用。
当症状出现时,诸如肿瘤大小、脑水肿大小和多个病变的存在等因素可能会影响治疗结果。然而,在大多数情况下,这些因素对结果没有显著影响。
并发症
在手术患者组中,也有接受SRS的个体,他们的并发症与仅接受SRS的组一起被调查。在本研究中,研究的重点主要是对患者的症状进行调查,如图3所示的相应比例。观察到的主要并发症是神经功能恶化、头痛和癫痫发作,这与先前的研究结果一致。一般来说,感染、伤口裂开、术后血肿和癫痫可能是手术后的主要问题。但是没有明显的与手术相关的并发症,可能是由于患者群体规模小。主要关注的是重要功能区术后神经功能的恶化。随着术中导航系统和术中神经监测系统等最新技术的发展,以及本研究的良好结果,这种担忧可能会减少。
局限性
由于这是一项回顾性研究,患者组之间的情况并不一致。基于普遍共识,对手术和SRS的推荐存在差异,这一趋势也反映在我们研究中患者的特征上。例如,接受手术的一组通常有较大的肿瘤大小,而接受SRS的一组往往有较小的肿瘤,但更频繁地有多个病变和较差的整体健康状况。这些额外的因素可能影响了结果。因此,未来可能有必要在类似条件下进行随机对照试验。
结论:
脑转移瘤手术可以提高患者的生活质量。
罗兰区周围脑转移瘤的手术和SRS对OS或PFS没有显著影响。在症状改善方面,手术治疗的患者组表现出明显更快的速度,这有助于患者在剩余的生命中获得积极的生活质量。