通信作者：朱权
执笔 苗育静（山西医科大学第一临床医学院）、朱权（山西医科大学第一医院神经外科）
【摘要】
迷走神经刺激(VNS)、深部脑刺激(DBS)等神经调控技术在既往难治性局灶性癫痫治疗中发挥了重要作用，而近些年来以闭环刺激为主的反应性神经刺激系统(RNS)也逐渐投入临床，并在2013年作为难治性癫痫的辅助疗法获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用。本文现围绕RNS的发展历程、临床应用、抗癫痫作用机制及今后的研究方向综述如下，以期加深临床工作者对这一技术的了解。
【关键词】
神经调控； 反应性神经刺激； 难治性癫痫
Recent advance in treatment of refractory epilepsy by reactive nerve stimulation
Miao Yujing1, Zhu Quan2
1First Clinical Medical School, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China; 2Department of Neurosurgery, First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China Corresponding author: Zhu Quan, Email: zhuquan65@sina.com
【Abstract】
Neuromodulation techniques as vagus nerve stimulation (VNS) and deep brain stimulation (DBS) play important roles in treating refractory focal epilepsy. In recent years, epileptogenic zone closed-loop responsive neurostimulator system (RNS) has been gradually put into clinical practice; in 2013, it was approved by U.S. Food and Drug Administration (FDA) as an adjuvant therapy for refractory epilepsy. This article reviews the development history, clinical application, anti-epileptic mechanism and future research directions of RNS to deepen the understanding of clinical workers.
【Key words】
Neuromodulation; Responsive neurostimulation; Refractory epilepsy
DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20221130-00868
癫痫作为一种常见的慢性非传染性脑部疾病，影响着全世界约6500万各年龄段的患者，其中约有超过30%的患者通过系统的药物治疗仍无法充分控制癫痫发作[1-2]。我国的癫痫患病率为0.4%~1.0%，其中多数患者能通过抗癫痫药物控制，但仍有20%~30%的患者发展为药物难治性癫痫[3-4]。切除性手术是药物难治性癫痫患者的重要治疗方法，而神经调控治疗可作为一种有效补充，临床应用较多的为迷走神经刺激（VNS）和丘脑前核深部电刺激（ANT-DBS）[5]。2013年美国食品药品监督管理局（FDA）批准反应性神经刺激系统（RNS）用于治疗局限于2个及以内致痫灶的耐药性、局灶性成年癫痫患者[6-7]。但近年来有研究报道了RNS也适用于未成年耐药性癫痫患者，尤其是无法进行切除或消融手术、VNS效果差的未成年患者。本文现就RNS的发展历程、临床应用、抗癫痫作用机制及今后的研究方向综述如下。
一、RNS的发展历程
1954年Penfield等发现直接电刺激人类大脑皮层可以抑制癫痫电活动，至此形成了神经调控治疗癫痫的基本概念，随后研究人员进行了许多相关试验，以开发用于癫痫治疗的神经调控器械，并开发了针对癫痫的开环系统和闭环系统[5，8-9]。1983年，Inaji等[10]的试验提示了闭环系统将成为癫痫治疗的首选神经调控方法。2004年，Kossoff等[11]对50例患者植入了反应性神经刺激器，并首次报道RNS可以用于治疗药物难治性癫痫，达到减少或终止癫痫发作的目的。2005年，RNS被正式开发成第一个具有闭环系统的可植入设备。
2011年 Morrell[12]报道了RNS治疗191例成人药物难治性癫痫的随机双盲对照临床试验结果，癫痫发作的中位百分比在植入后前2年分别减少44%、53%，并随着时间的推移显著改善，证明RNS对癫痫发作是有效的[13]。随后Bergey等[14]对这些受试者进一步进行了长期随访，并观察到了植入RNS后3~6年的中位癫痫发作减少率达48%~66%。基于此，美国NeuroPace公司出品的RNS®系统在2013年被美国FDA批准用于药物难治性癫痫的辅助治疗，适用于18岁及以上、致痫灶不超过2个、2种或多种抗癫痫药物都难以控制的局灶性癫痫患者，以及有频繁（每月平均发作3次及以上）和致残性的癫痫发作[6-7]。2021年，我国首款反应性神经调控设备Epilcure™在浙江大学附属第二医院完成了首例临床植入手术，自此我国正式进入临床试验阶段。同年12月，NeuroPace关于评估RNS治疗特发性全面性癫痫的治疗效果的临床研究（NAUTILUS）获美国FDA审批。2022年，NeuroPace关于评估使用RNS进行丘脑刺激治疗青少年（12~17岁）耐药性局灶性癫痫治疗效果的3期临床试验计划（RESPONSE）也获美国FDA审批。2022年，CurtiS等[15]对2020~2022年间20例植入RNS治疗的儿童（8~21岁）耐药性癫痫进行了回顾性研究，提示RNS治疗儿童耐药性癫痫安全有效。
二、RNS的结构和刺激参数
RNS包含可植入装置和外部设备。可植入装置包括神经刺激器、条状皮层电极和脑深部电极，其原理与心脏自动除颤器类似。外部设备包括程控仪和脑电数据记录与监测设备。首先通过手术将条状皮层电极或脑深部电极植入癫痫灶或其周围，条状皮层电极通过发送脑电图（EEG）信号到固定于颅骨的神经刺激器，该刺激器实时监测患者脑电数据，当EEG信号达到事先定义的癫痫发作标准时，该刺激器可通过深部电极发送电刺激到致痫灶来抑制癫痫发作。
医生需对每个患者的刺激参数进行个性化定制，可以编程的参数包括：刺激路径、刺激频率（1~333Hz）、刺激电流（0.5~12 mA）、脉冲宽度（40~1000μs）和脉冲持续时间（10~5000 ms）。虽然目前美国FDA并未对神经调控刺激器的参数进行统一，但在已发表的临床试验中使用的最常见的刺激设置为：刺激频率100~200 Hz，电流1.5~3.0 mA，脉冲宽度160μs和脉冲持续时间100~200 ms[6，16]。NeuroPace在1d内通常记录600~2000次检测并进行刺激，但电刺激的持续时间每天总计不超过6 min；植入设备的电池寿命平均约8.4年，若需更换电池，患者必须通过先前的头皮切口更换[17]。
三、RNS治疗癫痫的机制
目前的研究证明了RNS可以降低患者致残性局灶性癫痫发作的频率，改善生活质量，且对患者的情绪或认知无明显影响，但具体机制尚不明确。多数学者认为RNS首先识别癫痫致痫灶，然后在该部位进行中和或破坏性活动以抑制癫痫活动，以恢复正常功能[18]；RNS可即时中断癫痫发作，其慢性调节作用可能为存在长期的神经环路重塑作用，也可能与脑网络效应有关[10]。
以前将癫痫理解为癫痫病灶性疾病，认为RNS通过破坏致痫灶来起作用。然而，最近的研究表明，癫痫是一种分布式致痫网络疾病，如内侧颞叶癫痫（MTLE）涉及杏仁核、海马、内嗅皮层、扣带皮层、丘脑和下丘脑等结构[19-20]，而RNS的治疗机制可能是通过破坏和调节网络活动的手段来调控癫痫活动，而不是刺激致痫位点[21-22]。此外，RNS起作用并不是直接抑制癫痫活动，而是由于它的间接作用（常表现为自发性发作抑制、自发频率调制、发作期自发性减少等）。最近研究进一步表明，RNS的这种间接治疗作用是癫痫网络活动破坏的结果[18]。最近有研究提出对连接内侧前额叶皮质、扣带回皮质和楔前叶的海马区的调节可能是RNS治疗机制的基础，并可能成为未来研究的目标[21]。
四、RNS在难治性癫痫治疗中的临床应用
RNS主要用于治疗药物难治性癫痫，如双侧 MTLE、新皮质药物难治性癫痫、儿童药物难治性癫痫、多灶性或全面性药物难治性癫痫，以及切除手术治疗无效、VNS治疗效果不显著的难治性癫痫患者。
RNS治疗双侧MTLE时，电极不需精确地放置到海马体内，因为无论电极植入到海马体内还是海马体外，都能减少癫痫发作，还可将电极植入到海马旁或颞干白质，避免损伤海马、影响记忆，也降低了侵犯颞角和海马血管的风险[23-24]。对于多灶性、全面性以及双侧颞叶癫痫患者，可以通过切除部分致痫灶协同RNS植入术治疗。尤其是双侧颞叶癫痫患者，可以在致痫灶活跃的一侧行切除手术，在其对侧放置RNS设备，术后并发症发生率低[25]。据报道，1例累及双侧额颞的多灶性、难治性癫痫患者经VNS和双侧丘脑腹中核（CM）RNS同时治疗后，癫痫发作次数明显减少，癫痫发作强度降低[26]。
局灶性新皮质癫痫患者一般行局灶性皮质切除术治疗，但接受颞外区域切除术后会有较大的神经功能缺损风险。这些患者可以用RNS进行治疗，常规参数刺激不会导致新皮质任何脑叶的神经功能缺损。已经接受过手术切除或VNS治疗的患者与未接受过手术切除的患者相比，对RNS治疗的反应没有差异。Jobst等[27]报道了126例采用RNS治疗的新皮质癫痫患者，该研究中的患者无论是否通过植入硬膜下电极进行颅内EEG监测以定位癫痫病灶，在癫痫发作减少方面都没有差异。
临床研究证实了RNS治疗儿童药物难治性癫痫的安全性和有效性，但美国FDA尚未批准RNS用于儿童药物难治性癫痫的治疗。Curtis等[15]、Panov等[39]分别对27、20例RNS治疗儿童药物难治性癫痫的病例进行了回顾性分析，均发现研究中至少有一半的患儿癫痫发作减少，并发症发生率与成人相似，说明RNS治疗儿童耐药性癫痫是安全且有效的。FallS等[32]统计了2018~2021年4年间接受RNS植入的22例患者的数据，患者平均植入年龄为16.4岁（范围为6~22岁），发现大多数患者（86%）的癫痫发作频率降低>50%。但需要进一步对儿童耐药性癫痫患者进行更大规模的多中心RNS病例系列研究，以确定RNS的长期安全性和有效性。
RNS还可以用于治疗多灶性或全面性药物难治性癫痫，以及切除手术治疗无效、VNS治疗效果不显著以及其他类型的难治性癫痫。FieldS等[28]报道了19例植入RNS治疗的自闭症谱系障碍（ASD）合并难治性癫痫患者，63%的患者癫痫发作减少>50%，其中21%的患者癫痫发作减少>90%。Welch等[29]报道了1例患有耐药性原发性全面性癫痫伴失神发作的16岁男性患者，他在双侧CM行RNS治疗后癫痫发作频率降低了75%；植入6个月后，失神发作活动完全消退，并从每月3~4次全面性惊厥性癫痫发作减少到每月1次。Kokkinos等[30]报道了1例RNS首次治疗伴Jeavons综合征（眼睑肌阵挛伴失神）的难治性癫痫患者，通过丘脑腹中核和腹外侧核（CM/VL）行RNS治疗后，患者失神发作次数从每天平均60次降到10次以下。Nune等[31]报道了RNS治疗脑室周围异位结节（PVNH）的难治性癫痫患者，患者的癫痫发作频率显著降低，表明RNS对于这类患者来说安全有效。Brown等[33]报道了10个癫痫中心64例耐药性局灶性癫痫患者，这些患者在VNS后又进行了RNS治疗，进一步降低了癫痫发作频率。
RNS系统相比于长期头皮视频脑电图监测或颅内电极实时分析皮层电图（ECoG）数据监测，在正常条件下能提供数月甚至数年的ECoG数据，而且患者不需卧床。使用RNS慢性记录ECoG数据，可为后续手术治疗提供信息，也可能有助于评估抗癫痫药物的有效性[34-35]。Shao等[36]报道了1例患有耐药性颞叶癫痫的15岁女性患者，立体脑电图（sEEG）检查发现患有双侧颞叶癫痫，而后在双侧海马植入了RNS的电极。几个月的RNS记录显示，该患者典型的慢性癫痫发作仅发生在右侧，随后行右侧选择性海马-杏仁核切除术，术后癫痫无发作。Roa等[37]对23例行丘脑前核（ANT）和CMRNS治疗的难治性癫痫患者进行了研究，这些病例中1/3为未接受过手术的耐药性癫痫患者，其余为手术切除失败或VNS治疗失败的患者。研究结果显示所有患者的癫痫发作持续时间和严重程度均显著改善，并且患者无需增加抗癫痫药物的种类和剂量。
五、安全性和并发症
目前有3项临床研究已证实RNS用于成人药物难治性、局灶性癫痫的辅助治疗具有安全性和有效性：一项为期2年的临床试验安全性研究（n=65），一项为期2年的多中心随机对照临床试验研究（n=191），一项对完成上述研究的患者进行为期7年的开放标签、长期临床疗效和安全性的研究（n=230）[12-14]。3项研究试验期间总共对256例患者植入了RNS，发现随着时间的推移，癫痫发作频率逐渐降低。2022年8月发布了一项关于在Mayo医疗国际接受RNS治疗的难治性自身免疫相关性癫痫（AAE）患者的研究结果，纳入研究的9例患者癫痫发作频率和强度均有所改善，1例患者出现植入部位感染，该研究证明了RNS系统辅助治疗难治性AAE患者的安全性和有效性[38]。Panov等[39]对2015~2019年间27例行RNS治疗的儿科患者进行了回顾性研究，发现超过一半的患者癫痫发作频率降低75%及以上，无患者癫痫发作恶化。CurtiS等[15]对2020~2022年间20例行RNS治疗的儿童耐药性癫痫进行了回顾性研究，研究中未发现长期并发症，近3/4的患者报告癫痫发作减少，均证明了RNS在儿科患者中的安全性和有效性。
Kusyk等[40]对17项研究中接受RNS治疗的541例患者的数据进行了统计分析，发现RNS植入后平均并发症发生率为18.9%，最常见的并发症为植入部位的感染（感染率为7.4%）；其次是颅内出血，如硬膜下血肿、硬膜外血肿、脑室内出血等发生率为3.1%。其他研究报道的并发症还包括癫痫猝死（SUDEP）、导线断裂、肺栓塞、动眼神经麻痹、轻偏瘫、需要分流的假性脑膜膨出、脑脊液漏等[41-42]。RNS治疗双侧MTLE患者时，还可能出现闪光幻觉、轻度记忆损伤等；还有的会出现抑郁并发症，严重者自杀，这种患者一般有抑郁病史[23]。植入RNS的患者没有出现死亡病例以及永久性的神经功能缺损，这说明RNS相对其他神经刺激疗法治疗癫痫的安全性更好。
六、小结
RNS是一种新颖的可植入式闭环神经调控装置，可作为药物难治性癫痫的一种辅助治疗手段。临床试验证明了RNS是药物难治性癫痫（包括双侧MTLE、新皮质癫痫、儿童难治性癫痫、多灶性和全面性癫痫等）患者安全有效的治疗选择，而且RNS对切除术或VNS效果差的患者仍然有用。RNS可提供慢性连续ECoG监测以协助诊断，更好地实时了解癫痫发作活动，同时有助于评估抗癫痫药物的有效性。
目前癫痫的作用机制尚不明确，而癫痫是分布式致痫网络疾病，我们仍需进一步了解癫痫网络活动，以及神经刺激如何影响癫痫并起效，以更好地选择装置、设置电极和调整刺激参数。RNS能够治疗多种难治性癫痫亚型，但相关研究的样本量过少，仍需要进行更大样本量、更具代表性的癫痫类型的相关研究，以证明RNS治疗的长期有效性和安全性。此外，大部分回顾性研究中的RNS结果基于患者报告的癫痫发作频率，而癫痫发作频率容易出现回忆偏倚和其他错误来源，所以未来需要开展更大规模的多中心前瞻性研究。
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