《Journal of Neurosurgery》杂志 2023 年11月17日在线发表华山医院Wei Zou, Yun Guan , Huaguang Zhu ,撰写的《射波刀机器人放射外科系统大分割立体定向放疗治疗颈静脉孔神经鞘瘤的长期临床效果Long-term clinical outcomes of hypofractionated stereotactic radiotherapy using the CyberKnife robotic radiosurgery system for jugular foramen schwannomas》（doi: 10.3171/2023.8.JNS231026.）。
目的:
颈静脉孔神经鞘瘤(JFSs)是一种少见的生长缓慢的良性肿瘤。目前，JFS的治疗方案包括观察、手术和放疗。然而，最佳治疗策略仍然存在争议。立体定向放射外科是显微外科的一种微创替代或辅助治疗方案。伽玛刀放射外科治疗适用于颅神经功能正常的中小型肿瘤JFS患者。大分割立体定向放疗(HSRT)提供了潜在的放射生物学优势，与单次分割立体定向放射外科治疗相比，可以更好地保存正常结构。本文的目的是回顾使用HSRT治疗JFS患者的临床和影像学结果。
累及颈静脉孔的神经鞘瘤非常罕见，仅占所有颅内神经鞘瘤的2.9%-4%。由于其罕见且生长缓慢，对颈静脉孔神经鞘瘤(JFSs)仍未达成普遍共识。虽然一些患者可以通过显微外科手术切除治愈，但无神经系统并发症的全肿瘤切除是具有挑战性的。肿瘤通常毗邻重要结构（即，颅神经、脑干和血管）。因此，立体定向放射外科(SRS)或次全切除术后的分割放疗可能是一种替代方法。在某些情况下，与全切除术相比，仅通过SRS或放疗可获得令人满意的肿瘤控制率(TCR)和更少的不良事件。大多数放射治疗技术已在JFS中进行。SRS作为一种无创治疗，降低了手术的发病率。对于中小型JFS患者，特别是老年患者或肿瘤不适合手术切除的患者，SRS的使用越来越多。一些良好的治疗结果已被报道，显示出良好的肿瘤控制，低毒性率，在一些病例中颅神经病变得到改善人们普遍认为，SRS后的辐射风险与治疗体积、总剂量和应用的分割次数有关，尽管没有绝对确定的确切参数。最近，大分割定向放疗(HSRT)已被证明是有效的，甚至对大肿瘤也是如此。然而，大多数关于立体定向辐射的研究由于样本量小、随访时间短而受到限制。因此，HSRT的有效性和安全性仍然缺乏文献记录。
因此，我们决定在JFS患者中使用更多次分割的SRS，旨在减少晚期辐射引起的毒性。在这里，我们对我们使用射波刀系统治疗JFS的经验进行了回顾性回顾，希望探讨HSRT的益处和风险。
方法:
回顾性分析2009年1月至2020年1月在作者中心接受HSRT治疗的74例JFS患者。其中新诊断为JFS的患者53例，既往有显微手术切除史的患者19例，另外2例患者因伽玛刀放射外科治疗后肿瘤复发而行射波刀治疗。共有73例患者先前存在颅神经（CN）症状和体征。肿瘤中位体积为14.8 cm3(范围0.5 -41.2 cm3)，≥10 cm3的占70.3%。照射剂量方案是根据肿瘤的大小而定的，较大的肿瘤使用更多次分割。处方的中位边缘剂量分别为18.2 Gy/2、21.0 Gy/3和21.6 Gy/4。
病人的特点
2009年1月至2020年1月，74例JFS患者在我中心接受了射波刀的HSRT治疗。我们对该JFS人群进行了回顾性分析，并获得了我们研究所伦理委员会的伦理批准。获得每位患者的知情同意。患者特征列于表1，没有患者因神经纤维瘤病而发生JFS。该队列包括44名(59.5%)女性和30名(40.5%)男性，中位年龄为48岁(范围24-84岁)。总共有19例(25%)患者最初接受了切除术。其中残余病灶辅助治疗12例，术后肿瘤复发治疗5例，术后复发加伽玛刀放射外科(GKS)治疗2例。手术和HSRT之间的时间从0.5个月到264个月不等(中位16个月)。另外2例仅接受GKS治疗的患者分别在肿瘤复发13年和18年后接受了HSRT治疗。对于53例未经手术而接受HSRT的患者，根据神经影像学和临床表现确定JFS的诊断。所有的MR扫描都由专业的神经影像医生仔细评估，以保证神经鞘瘤发现的诊断准确性。
采用Kaye改良分类法，我们将JFS按照生长方式分为4类:A型(原发颅内);B型(颈静脉孔伴颅内延伸);C型(原发性颅外伴椎间孔延伸);D型(颅内和颅外延伸，呈哑铃状)。 C型(32.4%)和D型(59.5%)是我们病例系列中最常见的类型。
治疗技术
HSRT使用CyberKnife SRS系统(Accuray公司)进行。所有患者均行增强CT扫描，严格符合薄层(1.25 mm)和高分辨率图像标准(Omnipaque;350 mg碘/mL, 125 mL, GE Light Speed 16i扫描仪，GE Healthcare)。这些CT图像通过Multiplan治疗计划系统与对比度增强，脂肪抑制和薄层(2mm) MR图像融合，以指导靶区勾画。神经外科医生、放射肿瘤科医生和放射物理师作为一个团队来完成靶区划定、剂量处方和治疗计划的过程。大体肿瘤体积轮廓主要基于T1加权增强，增强MRI，不添加边缘外扩。医生根据肿瘤的体积和肿瘤周围的重要结构来决定肿瘤边缘的剂量和分割计划。采用非等距迭代逆处理计划软件生成处理计划。指标包括靶覆盖率、剂量异质性和适形性指数(CI)用于评估治疗计划的质量。每100秒计算和合成一次数字重建的x线照片，以便在整个过程中实时跟踪患者。
治疗的肿瘤中位体积为14.8 cm3(范围0.5 - 41.2 cm3)，≥10 cm3的肿瘤52例。给予的剂量分割次数根据肿瘤大小而变化。大肿瘤11例分4次分割，44例按3次分割，小肿瘤19例按2次分割放射外科治疗。按2、3和4次分割治疗的中位边缘剂量分别为18.2 Gy、21.0 Gy和21.6 Gy。采用线性二次元模型计算生物效应剂量(BED)， α / β比值为3。计算的中位放射当量为69.8 Gy(范围44.4-89.8 Gy)，相当于单次放射当量为13 Gy。中位等剂量线为68%(范围61% -76%)，中位CI为1.12(范围1.06 - 1.38)，中位覆盖率为95.18%(范围91.67% ~ 99.61%)。
影像学评价及临床随访
患者第一年每半年接受一次临床和影像学评估，之后每年一次。在每次访问期间，以下是强制性的:神经学检查，增强磁共振成像和详细的临床状况问卷由患者完成。其他检查如面神经肌电图、听力测试、吞咽动力测试等也在必要时进行。利用Multiplan系统，可以估计出序列肿瘤的体积，并与先前的图像进行比较。此外，放射成像可以检测到放射性引起的水肿或坏死等放射副反应。肿瘤反应的评估主要基于获得的T1加权轴向图像。完全缓解定义为肿瘤消失，肿瘤缩小>25%被认为是部分缓解，没有变化被认为是体积变化<25%，肿瘤进展确定为肿瘤增大>25%。此外，在肿瘤缩小之前的任何扩大都被认为是一过性的扩张。以上列出的所有肿瘤反应评估最终都是根据神经影像学医生的解释来确定的。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE 5.0)对HSRT相关的毒性进行评估和分级。
统计分析
采用SPSS 11.0版本(IBM Corp.)进行统计分析，p值<.05被认为是有显著性的。肿瘤反应在磁共振扫描上按实现的肿瘤控制归类为完全缓解、部分缓解和肿瘤稳定。没有复发的患者在最后一次随访时被剔除。采用Kaplan-Meier积限法进行局部TCR计算和进一步分析。在单因素和多因素分析中评估的因素如下:性别、年龄、既往手术史、复发与残留、从先前切除到HSRT的时间间隔、肿瘤体积、肿瘤类型和BED。
结果:
中位随访时间为103个月(18-158个月)。治疗后肿瘤消退42例(56.8%)，肿瘤稳定27例(36.5%)，肿瘤进展5例(6.8%)。其中MRI显示1例完全缓解。3例患者因肿瘤进展中位时间为25个月接受手术治疗。1例患者在HSRT后，与肿瘤进展无关，发生脑积水，接受脑室腹腔分流术治疗脑积水。5年无进展生存率为93.2%。先前存在的颅神经病变有46例改善，14例保持稳定，14例恶化。
中位随访时间为103个月(18-158个月)。58例(78.3%)患者接受>5年的随访，26例(35.1%)随访>10年。在最后一次随访中，一名65岁的女性在HSRT后16个月肿瘤复发，死于与JFS无关的卒中;她的卒中发生在HSRT后18个月。一名81岁女性患者在HSRT后18个月肿瘤进展，未接受进一步治疗，并在HSRT后48个月死于肺炎。
肿瘤控制
42例(56.8%)患者肿瘤缩小，27例(36.5%)患者肿瘤保持稳定，5例(6.8%)患者肿瘤进展，如表2所示。一名33岁女性被诊断为28.5 cm3的大JFS。她没有接受手术，但接受射波刀治疗，边缘剂量为22 Gy/3次分割，周围是65%的等剂量线。即使在11年后的随访中，也观察到肿瘤消退的差别(图1)。在5例治疗失效的病例中，肿瘤体积分别为27.5、27.3、26.4、23.1和12.0 cm3，肿瘤在16、18、28、21和25个月出现发展。5例肿瘤进展患者中有3例接受了多次手术切除。22例(29.7%)患者在HSRT后6个月出现一过性扩张。所有JFS治疗患者的局部TCR Kaplan-Meier图如图2所示，3年和5年TCR均为93.2%。采用Cox比例风险回归分析确定可能的影响因素。在单因素分析中，哑铃状病变表明局部TCR较差(p = 0.059;图3 b)。哑铃型肿瘤患者的5年无进展生存率(PFS)为88.6%，而非哑铃型肿瘤(包括A、B、C型)患者的5年无进展生存率为100%。肿瘤较小的患者(≥10 cm3, 100%)的5年肿瘤控制率优于较大的(≥10 cm3, 90.4%)，但差异无统计学意义(p = 0.138;图3 a)。体积≥10 cm3的哑铃型肿瘤5年局部TCR为86.8%，其他肿瘤为100% (p = 0.025;图3 c)。然而，在包括年龄、体积、类型和BED等因素的多变量Cox回归分析后，我们没有发现与局部TCR相关的显著因素(表3)。
临床反应
在73例患者中观察到CN障碍是最常见的报告症状，它或作为初始症状发生，或作为术后并发症发生。1例患者的JFS是在常规影像学检查中偶然发现的，没有任何神经系统症状。他选择了射波刀治疗，目的是避免可能的肿瘤扩大引起的症状。经放射外科治疗后，46例患者脑神经病变改善，14例保持稳定(包括无症状患者)，14例加重。值得注意的是，19例因先前手术而存在神经功能障碍的患者中，没有一例在HSRT后出现加重的颅神经新病变。性别、年龄、既往手术史、既往手术与HSRT间隔、肿瘤体积、bed等因素均未发现与CN障碍改善发生率相关。临床结果总结见表4。
毒性和附加管理
40例(54.1%)患者在射波刀治疗期间或治疗后不久出现轻微的暂时性恶心、味觉改变、头晕、耳鸣或头痛，经甘露醇和地塞米松治疗后立即缓解。14人(18.9%)出现新发或加重的CN障碍，其中5人归因于肿瘤进展。其中3例在中位持续时间为25个月(21-28个月)后接受了切除术，而另外2例未接受进一步治疗。9例患者在HSRT后的中位时间7个月(范围5-30个月)出现了与肿瘤扩大无关的新的神经学症状。其中听力障碍3例，吞咽困难5例，听力障碍和舌下神经麻痹5例。这些观察到的症状恶化被认为是放射治疗的副反应。一名患者在HSRT后8个月出现脑积水，并接受了脑室-腹膜分流术。此外，在随后的随访中，没有患者发生被认为是辐射诱发的第二癌症的颅内恶性肿瘤。
图1。从一名33岁女性身上获得的图像显示出较大的JFS。A:治疗轴向T1加权MR增强图像(左)和剂量分布图(中、右)。B和C:放射治疗后72个月和140个月的图像。病变消退，无进一步症状恶化。
讨论：
JFSs为起源于后组颅神经或颈静脉孔内的颈交感神经链的生长缓慢的良性肿瘤。手术治疗已被公认为JFS的既定治疗方法。然而，由于颅底复杂的解剖结构及其接近关键颅神经，完全切除JFSs在临床实践中面临挑战。患者可能会出现显著的致病率(较低的CN病变发病率，6%-100%;面神经病变发病率11%-80%;前庭神经和听神经病变，4%-45%)，特别是那些哑铃状肿瘤，经颈静脉孔延伸到颅外。 SRS作为一种无创替代疗法，提供令人满意的肿瘤控制，很少并发症，可能保留CN,有时颅神经病变逆转。作为代表性的SRS系统，GKS显示出了良好的临床效果，在中小型JFS中，10年的TCR约为90%。然而，控制大的病变是非常困难的，而且治疗范围有限，特别是对于颅外病变。与单次SRS相比，对于较大的肿瘤或靠近关键结构的肿瘤，多次分割(即HSRT)可能在肿瘤控制和非正常组织毒性之间提供更好的平衡。
最近，射波刀系统促进了放射外科质量的多次分割治疗，已成为一种革命性的治疗选择，不仅适用于脑肿瘤，也适用于全身。借助电子图像处理系统、实时跟踪和实时图像引导软件，机械臂可以成功地对目标区域进行精确照射。然而，关于射波刀在JFS中的应用的已发表文献是有限的。因此，我们开展了这项研究，旨在探讨射波刀治疗JFS患者的疗效和安全性，特别是对于那些有颅外病变的患者。
这项74例患者研究是迄今为止报告使用HSRT治疗JFS的最大的研究。在我们的研究中，我们使用了边缘剂量为18-24 Gy的HSRT，分为2-4次分割，中位等剂量线为68%(范围为61%-76%)，靶覆盖率为95.18%(范围为91.67%-99.61%)，最大限度地覆盖了靶区域。肿瘤中位体积为14.8 cm3(范围0.5 - 41.2 cm3)，大多数(52例，70.3%)肿瘤≥10 cm3。总的来说，我们研究中的肿瘤比以前报道的要大得多，因为在基于伽玛刀的研究中，肿瘤的中位体积从4到5 cm3不等。迄今为止，关于基于伽玛刀的SRS治疗JFS的两篇最大的文献(包括92名和117名患者)分别报道了87%和89%的5年TCR。哑铃型肿瘤、脑干水肿与肿瘤体积>6 cm3,是确定的与肿瘤控制不利相关的因素。在我们的研究中，我们也有类似的发现，哑铃型肿瘤和肿瘤体积≥10 cm3似乎与较差的TCR相关。<10 cm 3肿瘤的5年TCR 为100%，似乎高于其他研究报告的结果。此外，肿瘤≥10 cm3的5年TCR为90.4%，与先前基于伽玛刀的SRS研究人员报告的结果相当。
对JFS进行SRS治疗后，患者可能会出现各种CN症状。Kano等人的研究包括92例患者，其中14例报告延迟症状恶化，其中7例与不良反应有关。另一项对117例患者的调查发现其中20例症状恶化。这20例患者中有12例为短暂性症状，8例为持续性症状。在我们的研究中，40例(54.1%)患者在治疗过程中出现轻微的暂时性恶心、味觉改变、头晕、耳鸣或头痛，这些症状通过甘露醇和地塞米松迅速缓解。这些被认为是急性不良反应，主要发生在大肿瘤中。在进一步的随访中，46例(62.2%)患者原有CN损伤改善，14例(18.9%)患者治疗后持续恶化。在14例病例中，9例(12.2%)独立于可测量的肿瘤生长而发生，被认为是放射治疗引起的不良反应。
射波刀治疗前后的症状变化详见表4。这里的症状恶化发生率似乎比以前报道的要高，可能是由于我们的患者与其他研究的基线特征不同。在我们的研究中，我们有较大的肿瘤(70.3%)和较高的哑钟型肿瘤组成率(59.5%)，这些肿瘤不适合GKS。哑铃型肿瘤通常很大，经颈静脉孔向颅内和颅外延伸。重建工作很难完成;术后脑脊液漏发生率高，后组颅神经功能障碍低。几项使用GKS的研究也表明，哑铃型和大尺寸的患者症状恶化率更高。因为在我们的研究中大多数新发症状是轻微和短暂的，他们可以很容易地处理。在我们的研究中，实际持续症状恶化率为18.9%，对于JFS肿瘤，特别是大的和哑铃型的肿瘤，这是可以接受的。
我们的工作有一定的局限性。首先，我们的样本量很小，尽管我们报告的病例数量是迄今为止最多的。其次，我们承认与观察等待或其他治疗方法相比，缺乏关于HSRT疗效的前瞻性证据。此外，本非双盲研究可能引入偏倚，影响临床评价的准确性。此外，需要更大规模的研究来评估不常见但严重的不良事件的发生。尽管存在这些局限性，但相对较长的随访时间和对各种肿瘤类型的多学科管理有助于我们的研究结果，突出了这种临床策略的重要性。
结论:
HSRT被证明是一种安全有效的JFS主要或辅助治疗策略，尽管14例患者(18.9%)在治疗后出现了一定程度的延迟症状恶化。这种治疗方案被证明既能很好地控制肿瘤，又能改善CN功能。
这项初步研究清楚地揭示了HSRT治疗JFS的安全性和有效性。HSRT似乎是一种良好的治疗方式，它不仅提供了令人满意的肿瘤控制，而且还提高了功能预后和可接受的神经系统并发症发生率。尽管如此，我们应该强调需要更大的队列研究和更长的随访来进一步验证。
