《Neurosurgery》杂志 2023 年11月13.日在线发表土耳其伊斯坦布尔Koc University School of Medicine的Nülifer Kilic Durankus , Yavuz Samanci  , Ali Haluk Düzkalir , Selcuk Peker撰写的《揭示伽玛刀放射治疗顶盖胶质瘤的疗效。Unveiling the Efficacy of Gamma Knife Radiosurgery for Tectal Plate Gliomas》（doi: 10.1227/neu.0000000000002754. ）。

背景与目的:

顶盖胶质瘤（Tectal plate gliomas ，TPGs ）是一种生长缓慢、临床表现为良性的中脑肿瘤。大多数TPGs是低度星形细胞瘤，但它们可以包括各种组织学肿瘤类型。伽玛刀放射外科(GKRS)正在被探索作为一种潜在的安全有效的治疗方案，尽管这一领域的研究有限。本研究旨在评估GKRS在TPG患者中的有效性和安全性，并对现有的相关文献进行全面的综述。

顶板胶质瘤(TPGs)是一种特殊类型的胶质瘤，属于中脑胶质瘤组，生长缓慢，很少引起神经功能障碍大多数TPGs包括低级别星形细胞瘤，尽管它们包括各种组织学肿瘤类型。因为这些肿瘤靠近中脑导水管常导致梗阻性脑积水、颅内压升高和/或Parinaud综合征，。由于其惰性性质，大多数TPGs的治疗方法是在有脑脊液(CSF)转移后进行密切的放射影像学观察。然而，在肿瘤显示放射影像进展的情况下，可以使用其他治疗方式，如手术、化疗或放疗(RT)。在这些选择中，已经在小的病例系列中确定使用伽玛刀放射外科(GKRS)的立体定向放射外科(SRS)为一种安全且有前途的治疗需要干预而不仅仅是观察的TPGs的方法。由于TPGs的发生率较低，关于GKRS疗效的文献有限。因此，本研究旨在评价GKRS对TPGs患者的疗效和安全性，并对相关文献进行综述。

方法:

本回顾性单中心研究纳入了48例2005年9月至2022年6月期间连续行GKRS治疗的TPG患者。根据影像学或组织标准诊断为TPGs且至少随访12个月的患者符合纳入条件。主要终点是局部控制和没有GKRS相关或肿瘤相关的死亡率和致病率。

伦理声明

本回顾性研究采用前瞻性管理数据，已获得Koc大学机构伦理审查委员会(2022.022.IRB1.017)的伦理批准。参与前，获得所有个体的知情同意。

资格及人口统计资料

该研究在单一中心进行，包括在2005年9月至2022年6月期间连续接受GKRS治疗TPGs的48例患者。该研究的数据来自患者图表和神经影像学数据库。符合条件的参与者包括基于放射影像学或基于组织诊断的TPGs，接受预先或辅助GKRS治疗的患者，随访时间至少为12个月。排除标准包括高级别胶质瘤和肿瘤扩展超过顶盖区的。在没有组织学证实的患者中，根据典型的放射影像学表现做出TPGs的诊断，包括在脑导水管上方出现局灶性、界限清楚的球状病变，使四叉肌板变形，在T1加权图像上表现为等信号或低信号，在T2加权MR图像上表现为高信号（ the presence of a focal, well-circumscribed, bulbous lesion deforming the quadrigeminal plate above the cerebral aqueduct, which appeared isodense or hypointense on T1-weighted images and hyperdense on T2-weighted MR images.）。

表1给出了患者和疾病特征的总结。诊断时的中位年龄为14岁，从5岁到64岁不等。其中男性21例(43.7%)，女性27例(56.3%)。大多数患者(81.3%)最初表现为颅内高压的临床体征和症状，其中头痛最为常见(81.3%)，其次是恶心/呕吐(10.4%)。其他记录的症状，其中一些也与脑积水有关，包括眼动障碍(16.7%)和共济失调(16.7%)。37例(77.1%)患者接受了脑脊液分流手术，其中13例接受了内镜下第三脑室造瘘术，24例接受了脑室腹腔分流术。9例患者经组织病理学诊断为TPGs，其余患者经MRI诊断为TPGs。在接受肿瘤活检(n = 1)或手术(n = 8)的患者中，毛细胞星形细胞瘤WHO I级是最常见的组织学肿瘤类型(66.7%)。在9个个体中观察到钆剂增强，占队列的18.8%。

放射外科技术

使用包括4C 型(2005-2012)， Perfexion型(2012-2017)和Icon(2017-2022)型等各种Leksell伽玛刀(Elekta Instrument AB)进行GKRS治疗。手术前，给予局部头皮麻醉，并应用Leksell框架。获得流体衰减反转恢复(FLAIR)、T2加权和对比增强T1加权序列，必要时使用镇静。在安装ICON型伽玛刀后，不装立体定向框架下获得所有的磁共振序列。通过每张切片上的病灶轮廓和匹配T2加权、FLAIR和对比增强的T1加权轴向MR图像来计算肿瘤体积。术后病例肿瘤体积为切除瘤腔、术后增强T1加权MR增强区、T2加权异常区及FLAIR区，靶体积没有增加边缘外扩。GKRS治疗时的中位年龄为16岁，从7岁到68岁不等。GKRS治疗的中位时间为13.5个月(范围1-201)。GKRS最常见的适应证是先期治疗(45.8%)，其次是肿瘤进展(37.5%)。中位肿瘤体积为1.7 cm3(范围0.6-13.6)。中位边缘剂量为12 Gy(范围11-14)按40%-55%等剂量线。

随访和研究终点

神经外科医生对患者进行随访，评估症状或体征、神经功能和Karnofsky一般表现量表评分。这些评估被用来决定是否需要额外的干预。并发症定义为出现GKRS治疗前未出现的新功能障碍。第一年每隔6个月进行一次影像学随访，此后每年进行一次。然后将这些随访MRI与基线MRI图像进行比较，并将肿瘤大小的变化分为不同的类别:体积增加超过25%为进行性疾病(PD)或出现新病变，体积变化小于25%为稳定疾病(SD)，体积减少超过25%为部分缓解(PR)，所有病变消失为完全缓解(CR).主要疗效终点为SRS治疗后肿瘤控制，定义为SD、PR或CR。局部失效定义为至少2次影像学随访中持续PD。复发被描述为以前未发现的肿瘤的出现或治疗过的肿瘤组织的生长。主要安全性终点集中于评估随访期间无与SRS相关或肿瘤相关的死亡率和发病率。不良事件分类使用不良事件通用术语标准5.8版。

统计分析

单变量分析包括报告连续变量的中位数(范围)和分类变量的数量(%)。纳入单变量分析的变量是根据它们的临床相关性和它们对目标结果的潜在影响，通过结合临床经验和现有的TPGs和GKRS文献来选择的。任何具有显著单变量检验的变量都被选为多变量分析的候选变量。生存分析采用Kaplan-Meier法。双尾p值<0.05被认为是显著的。采用IBM SPSS统计29版软件(IBM Corporation)进行统计分析。

结果:

在中位随访28.5个月(范围12-128)期间，放射影像学评估显示所有病例肿瘤得到控制，其中16.7%达到完全缓解，68.8%达到部分缓解。6.2%的病例出现假性进展，发病时间为3至8个月。临床结果显示没有永久性的神经系统恶化，14.6%的患者症状改善，其余患者保持稳定。假性进展组中有1例患者出现短暂性Parinaud综合征。1例患者在随访期间因无关原因死亡。GKRS治疗后平均生存时间为123.7个月。临床、放射影像学或放射外科变量均未显示与部分/完全缓解、临床改善或总生存率相关。

图A，女性，52岁，顶盖胶质瘤1 cm3。肿瘤按40%等剂量线以11Gy的边缘剂量照射。肿瘤表现出部分反应，并在伽玛刀放射外科治疗后的1年（图B）、2年（图C）和4年（图D）稳定。

影像学结果

患者的中位随访时间为28.5个月，从12个月到128个月不等。GKRS肿块后所有患者均获得肿瘤控制，其中16.7%为CR, 68.8%为PR, 14.6%为SD。图中为一例PR患者。3例(6.2%)出现假性进展，发生在GKRS治疗后3 - 8个月。在这些患者中，2例患者接受了先期GKRS，而另1例患者有II级星形细胞瘤的残留生长。值得注意的是，GKRS治疗前和GKRS变量均与PR/CR或假性进展无关(表2)。所有患者的汇总数据见表1。

临床结果

14.6%的患者GKRS治疗前症状改善，其余患者保持稳定。随访期间，无患者出现永久性神经功能障碍。一名假性进展患者经历了短暂的Parinaud综合征，在短期低剂量类固醇使用后3个月内恢复。一名患者在随访期间因无关原因死亡。GKRS治疗后平均生存时间为123.7个月。研究队列中未达到中位生存期。值得注意的是，GKRS前和GKRS变量均与临床改善或总生存期无关(表2)。

讨论：

关于TPG的管理选择的研究有限，本研究有使用GKRS治疗的最大规模的TPG患者队列，并伴有长的随访时间(表3)。

TPGs通常是惰性的，预后良好，由于其关键位置和良性特征，治疗一直具有挑战性。脑脊液分流术通常用于伴有脑积水的患者，在我们的队列中，大多数患者(77.1%)在GKRS治疗前至少接受过一次脑脊液分流术（CSF diversion procedure）。虽然经常推荐脑脊液分流和定期MRI扫描，但重要的是要注意，高达86%的未经治疗的TPGs可能在随访期间进展。对进展或复发的顶叶胶质瘤的最佳治疗方法存在争议。对于快速生长或不典型肿瘤，可能需要更积极的治疗，包括手术、化疗或放射外科。很少会进行手术，但对于较大或进展性肿瘤可以考虑手术，通常随后进行辅助治疗。TPG手术有很大风险和潜在的并发症;然而，较新的技术，如完全内镜方法，提供了更安全的选择。化疗通常被用作辅助治疗，但由于大多数TPGs的惰性性质和缺乏证明其有效性的研究，其使用受到限制。

当单纯的观察不再足够时，放疗偶尔会用于治疗TPGs。与其他方案相比，RT被认为是安全有效的。然而，分割外放射治疗脑干肿瘤存在明显的副作用，如坏死和类固醇依赖。在Mandell等的一项III期研究中，报告了包括客观听力损失在内的各种毒性。虽然先进的放射传递方法，如三维适形放射治疗和调强放射治疗提高了治疗精度，但它们仍可能导致健康组织意外暴露于低至中等剂量的辐射，从而导致辐射诱发副作用的风险增加。一些研究强调，由于暴露于低剂量的辐射，可能产生长期的毒性作用和脑细胞中细胞衰老的早期发作。为了克服这些影响，局灶性放射治疗如SRS和质子放射，现在通常与其他治疗或手术后一起使用。在这些方法中，GKRS以其精确的靶向性、对周围健康组织的影响最小以及作为TPGs一线治疗选择的成本效益而脱颖而出。

关于GKRS对TPGs作用的研究数量尤其有限。Kihlstrom等报道了7例TPG病例，剂量从14 Gy到35 Gy不等。大多数肿瘤对治疗反应良好，但2例边缘剂量较高(35 Gy)的患者出现严重的放射性水肿和并发症。

作者指出，SRS对深部低级别胶质瘤有效，但建议剂量不要超过14 Gy，以避免不受控制的辐射引起的变化。在我们的研究中，中位边缘剂量为12 Gy(范围，11-14)，与建议的治疗剂量一致。Weintraub等证明了GKRS对小儿胶质瘤患者的作用，其中仅包括8例TPG病例。最终随访结果显示，7例(88%)患者中位体积减少86%，3例(38%)患者出现CR。Hadjipanayis等研究了12例低级别星形细胞瘤中的GKRS治疗，其中只有2例位于顶盖。两例患者在GKRS治疗前均接受部分切除。一名患者因肿瘤复发而接受治疗，在87个月的随访中，肿瘤体积缩小。另一位患者的肿瘤在12个月内保持稳定，没有明显的体积变化。Boethius等报道了19例毛细胞星形细胞瘤，其中12例发生在脑干。尽管使用了较低的边缘剂量，但该研究在所有病例中都实现了肿瘤控制，85%的患者在GKRS治疗后肿瘤体积适度缩小。Yen等报道了GKRS对20例脑干胶质瘤患者的有益作用，其中13例为顶盖神经胶质瘤。4例患者出现CR, 4例肿瘤缩小50%，3例肿瘤缩小25%至50%不等。然而，2例患者在随访5个月和36个月时发生PD, 1例患者在低边缘剂量5Gy的GKRS治疗后分割放疗失败后肿瘤生长。在他们的2个研究系列中重点介绍了GKRS治疗顶盖胶质瘤。Kano等纳入了19例脑干肿瘤患者，但未明确具体位置。他们报告成人1年和5年无进展生存率分别为83.9%和31.5%，儿童的为91.7%和70.8%。El-Shehaby等报道了最近的GKRS治疗的TPGs病例系列，包括5例毛细胞性星形细胞瘤和6例非毛细胞性星形细胞瘤。肿瘤体积从1.2到14.7 cc不等，中位数为4.5 cc。据报道，边缘剂量为11-14 Gy，中位数为12 Gy。作者在6例肿瘤中观察到CR。在他们的研究中，Gagliardi等调查了39例低级别胶质瘤患者，其中包括6例TPGs。虽然没有单独报道，但57.7%的患者表现出体积缩小，在最后一次随访时中位数下降33.3%。值得注意的是，52.4%的患者临床改善。在最近一项关于低级别TPGs的荟萃分析中，Gagliardi等也指出，顶盖位置是GKRS治疗后PR或CR的阳性预测因素(P = 0.003)，而与治疗相关影像学改变(TRICs)的阴性预测因素(P = 0.002)。

传统的RT文献描述了各种辐照后反应，类似的反应也见于GKRS治疗后的TPGs。GKRS患者比RT患者有更多的与治疗相关影像学改变(TRICs），可能是由于神经成像敏感性的提高。临床上显著的TRICs通常是轻微的，通常表现为先前存在的症状暂时恶化或出现短暂性障碍，特别是与局灶性水肿引起的凝视改变有关。同样，我们的一名假性进展患者经历了短暂的Parinaud综合征，该综合征在使用类固醇后消退。严重的情况，如颅内压升高的证象是罕见的。对比增强并不一定表明肿瘤进展，因为它通常可归因于与治疗相关影像学改变(TRICs）。在一项系统综述中，36%的病例出现放射性假性进展，包括亚急性RT期FLAIR序列上对比增强和/或脑水肿的出现或加重。我们还观察到3例假性进展，随后自发消退，除了一例我们使用低剂量类固醇治疗的Parinaud综合征。文献中也有罕见的囊性变性和放射性坏死的报道。

局限性

虽然我们的研究代表了用GKRS治疗TPG患者的最大系列，但必须承认其局限性。较小的队列规模和较短的中位随访和事件限制了我们分析的统计效力，并且纳入没有组织学证实的患者可能会引入混淆因素。然而，值得注意的是，在目前的神经外科实践中，有临床和放影像射学指征的TPG患者通常不进行活检或手术治疗。此外，重要的是要考虑到我们系列中的患者主要是较小的肿瘤，这可能会在获得的结果中引入潜在的选择偏倚。

结论:

目前关于TPGs治疗的研究有限，本研究采用了GKRS治疗的最大患者队列，随访时间也很长。尽管有其局限性，但本研究证明了GKRS对TPGs的疗效和低风险。

治疗TPGs，需要对不同的治疗方案进行仔细的评估。现有证据表明，GKRS可以实现肿瘤控制，并在肿瘤反应和生存方面产生良好的结果。然而，在确定最合适的TPGs治疗方法时，考虑个体患者特征和肿瘤因素是很重要的。按每个病人的具体需要定制治疗策略的多学科的方法是必要的。