肺癌是起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。其中，肺癌的局部复发和转移使很多肺癌患者预后不佳。很多患者和家属在得知肺癌发生转移时可能不免被消极情绪困扰，认为肺癌发生脑转移就不能再治疗了，其实不然。

11月17日是国际肺癌日，今年的主题是“重视肺癌早筛，规范肺癌诊疗”。近年来随着对脑转移瘤研究的不断深入、治疗技术的不断进步以及多学科治疗肿瘤防治研究手段的融合交流，很多治疗方式也在为肺癌脑转移患者带来获益，有效延长患者生存期，改善生活质量。本期就带大家一起了解肺癌脑转移都有哪些治疗方式，以及各种治疗方式的研究进展。

手术是脑转移瘤患者重要的治疗选项，可有效地解除症状性占位效应，获取病理标本，进一步行基因检测以及PD-L1表达检测，对放射性坏死与肿瘤复发也可以进行鉴别。大量临床试验探索手术与放疗、靶向治疗结合的效果，如最初有试验证实关于非小细胞肺癌脑转移患者行手术切除加全脑放疗较单行全脑放疗更能改善患者的预后、提高生存获益。

对于复发的脑转移瘤患者或立体定向放射外科治疗后出现放射性坏死的脑转移瘤患者，在一项前瞻性试验中，激光间质热治疗已被证明是一种有效的治疗方法。此外，颅内肿瘤的数量及手术次数、术后放疗或联合靶向/免疫药物治疗均能影响患者的预后。

全脑放疗适用于颅内病灶较多（>10个）以及软脑膜播散患者，方案剂量的不同与生存期和神经系统功能的改善有关联，治疗中应充分考虑患者的症状、脑转移病灶的数目、脑水肿情况以及对认知功能的影响，合理地选择剂量分割。

多中心试验显示，术后立体定向放射外科治疗较术后全脑放疗更能保留神经认知功能，证实立体定向放射外科治疗是一种有效的辅助治疗方法，可以降低手术切除后肿瘤瘤床局部复发的可能性。此外，术前立体定向放射外科治疗也被探索作为手术切除的辅助手段，可提高局部控制率并可以减少软脑膜播散以及放射性坏死的发生，以使软脑膜播散发生率最小化。

对于体积较大的转移瘤，常常不能用单次立体定向放射外科治疗进行局部控制，因此使用分割放射外科治疗。已发表的报告显示，与单次分割方法相比，多次分割和分阶段放射外科治疗局部控制水平有所改善，有可接受的不良反应率。一般来说，对于体积大的（直径>3cm）、有术后瘤腔或靠近敏感结构的脑转移瘤患者，可以考虑分割放射外科治疗。

对于复发患者，可重复进行立体定向放射外科治疗，以推迟使用全脑放疗，这一策略已经取得了良好的效果，也使神经认知功能和生活质量得以维持。未来的研究将有助于确定哪些患者最有可能受益于多个疗程立体定向放射外科的治疗。

化疗是肺癌脑转移患者综合治疗手段之一。由于缺乏对血脑屏障的穿透性和存在外排泵，传统的细胞毒性药物在脑转移瘤管理方面的作用有限。对于脑转移瘤来说，虽然其血脑屏障已经被破坏，但是化疗药的分布也会受到不同程度的限制。几项在脑转移瘤患者中探索系统性药物联合应用的试验，包括常用的化疗药物如顺铂联合培美曲塞、顺铂联合长春瑞滨、紫杉醇联合顺铂、培美曲塞联合顺铂、伊立替康联合卡铂、依托泊苷联合顺铂以及依托泊苷联合替莫唑胺等，尚未能显示出令人满意的反应率。

靶向治疗是非小细胞肺癌脑转移患者的重要治疗手段。

（1）EGFR：
15%~35%的原发性非小细胞肺癌中检测到有表皮生长因子受体（EGFR）突变的激活，在亚裔患者中发现的EGFR突变比例更高。EGFR突变型非小细胞肺癌患者发生脑转移瘤的可能性较高，但与EGFR野生型脑转移瘤患者相比，预后更好。

EGFR抑制剂即表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。在脑转移患者的治疗中，第三代EGFR TKI奥希替尼的无进展生存期优于第一代EGFR TKI吉非替尼和厄洛替尼，且奥希替尼对经过第一代EGFR TKIs治疗后出现病情进展的患者仍然有效，现已成为一线首选的治疗方法。

（2）ALK：
约4%的非小细胞肺癌患者存在ALK重排，中国非小细胞肺癌患者ALK融合基因的阳性率为3%~11%。目前，中国已经获批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼和恩莎替尼。与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，劳拉替尼在艾乐替尼或色瑞替尼后的序贯治疗可能会延长PFS和OS，为晚期肿瘤患者带来光明。对于靶向药物的临床应用研究仍在进行，期待未来有更多新的结果公布。

（3）ROS1：
有1%~2%的非小细胞肺癌患者具有ROS1融合基因。克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为非小细胞肺癌脑转移瘤患者的治疗选择。

免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）和其配体1（PD-L1）对肺癌脑转移有一定治疗效果。目前对EGFR和ALK阴性的高PD-L1（测定>50%）表达的非小细胞肺癌患者可采用派姆单抗的免疫治疗为一线治疗，此外如尼鲁单抗和阿特珠单抗可作为晚期非小细胞肺癌一、二线治疗；Ⅲ期的非小细胞肺癌患者在同步放化疗后使用PD-L1抑制剂PFS明显延长，耐受性也较好。

在传统治疗干预基础上，积极探索联合应用抗血管生成药物治疗成为重要研究方向之一。

BRAIN和Gubens等研究提示，贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期肺癌伴脑转移具有良好的疗效和安全性，未增加脑出血风险。

雷莫芦单抗是一种完全人源化的IgG抗体，高亲和力选择性结合VEGFR-2的胞外域，特异性阻断VEGFR-2和其配体结合，进而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。REVEL研究证实了多西他赛联合雷莫芦单抗二线治疗铂类药物一线治疗失败的晚期肺癌的有效性和安全性。

安罗替尼是一种小分子TKI，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。多因素分析显示，接受安罗替尼治疗与更长的颅内进展时间有关，安罗替尼组较安慰剂组有较高的神经毒性和精神症状发生率，但与梗死或脑出血无关，提示安罗替尼对肺癌脑转移有潜在的疗效。

立体定向放射外科结合免疫治疗，特别是这两种干预手段的实施顺序，对于确定脑转移瘤患者的最佳治疗方法非常重要。考虑到立体定向放射外科治疗照射一个或多个病变后会增强全身抗肿瘤免疫的潜力，通常被称为远隔效应。目前具体机制还未完全确定，但合理地将免疫疗法和放射疗法结合起来，增强远隔效应将为抗肿瘤带来更大的获益。免疫治疗仅在部分有良好疗效和耐受性的患者应用，应该对其适应人群、疗效及不良反应等方面进行进一步研究探讨，完善免疫治疗模式即合理地使用免疫联合化疗、放疗等治疗方式，使患者受益。

随着手术治疗、化疗、放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗的发展，肺癌脑转移瘤的治疗效果有了很大的提高，患者的生存时间延长，生活品质提高。通过多学科的联合，个体化治疗越来越接近现实。精准医学的进步将使帮助对每位患者进行个体化分析，更好地描述脑转移瘤的风险，评估患者的预后，并制定出最佳治疗策略，进一步提高患者生存时间及生活质量。

参考文献：
孙君昭, 程岗, 张剑宁. 肺癌脑转移治疗研究进展, 肿瘤防治研究2022年第49卷第6期: 522-527

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