【中国声音】肢端肥大症患者肿瘤侵袭与生长抑素受体亚型的关系

第一作者：张绍林

通讯作者：王海军

其他作者：姚顺、陈金平、Farhana Akter、杨佳、朱迪敏、Ailiang Zeng、陈文立、毛志钢、朱永红

作者单位：中山大学附属第一医院神经外科，皖南医学院第一附属医院神经外科

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Journal of neurosurgery

Publication Date: 06 Oct 2023

研究背景

垂体生长激素（GH）腺瘤常引起患者典型的肢端肥大症表现，约占所有垂体神经内分泌肿瘤手术治疗病例中的10-15%。生化方面，本病可引起血清GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）升高；组织学上，肿瘤异质性明显，表现出不同的侵袭性和药物治疗敏感性。

本病的治疗目标是尽可能全切除肿瘤，并实现血清GH和IGF-1降至正常水平，进而降低患者的合并症和死亡率。然而，患者术后内分泌治愈率仅有约50%，对于侵袭性大腺瘤，内分泌治愈率甚至只有10-20%，故药物治疗对于部分患者是不可避免的。生长抑素受体（SSTR）作为生长抑素类似物（SSA）的作用靶点，在肿瘤组织中存在着表达的差异性，即：SSTR2和SSTR5表达最高，随后是SSTR 1和SSTR 3，但SSTR 4通常不表达。临床工作中，我们观察到侵袭性GH腺瘤具有较差的药物治疗反应性，为探究这种临床现象及其机理，本文研究GH腺瘤组织中SSTRs的差异性表达，以及SSTRs与肿瘤侵袭的关系。

方法

本研究纳入了102例（54.9%为女性）GH腺瘤患者，纳入标准：（1）满足2010年肢端肥大症的诊断标准，（2）接收手术治疗的病例，（3）有肿瘤组织标本可用，（4）至少有术后3个月的随访资料。本研究排除了临床资料不完整和曾经接收放射治疗的病例。

研究分组：侵袭性肿瘤组（Knosp 3-4级，或Hardy III-IV级）和非侵袭性肿瘤组（Knosp 0-2级，且Hardy I-II级）。通过qRT-PCR和免疫组化检测两组肿瘤组织中的mRNA和蛋白表达，通过3D-Slicer软件计算肿瘤体积和最大直径。

结果

102例中98例为大腺瘤，4例是微腺瘤；侵袭性肿瘤组48例，非侵袭性肿瘤组54例。肿瘤平均体积和最大直径分别是6.55±8.34cm³（0.071-50.05cm³）和24.57±10.75mm（6.46-56.64mm）。两组之间除了肿瘤分级差异之外（Knosp分级和Hardy分级），其他特征性差异详见表1。如：侵袭性肿瘤组呈现出较大的肿瘤体积（9.99±10.41cm³ vs 3.50±4.02cm³，p<0.001）和最大直径（30.56±11.2mm vs 19.24±6.88mm，p<0.001），较低的SSA药物治疗反应性（36.4% vs 91.7%，p<0.001），基线内分泌评估表明术前垂体功能低下在侵袭组较高（35.4% vs 16.7%，p=0.030）。

表1 侵袭组与非侵袭组组间比较

侵袭性肿瘤组SSTR2的mRNA表达明显低于非侵袭性肿瘤组（p<0.001），尽管SSTR1、SSTR3和SSTR5表达略低于非侵袭组，但均未达到统计学差异。进一步研究分析发现，SSTR2的mRNA水平与肿瘤大小负相关，即肿瘤最大直径（r=-0.218，p=0.028）和肿瘤体积（r=-0.214，p=0.031），见图1。

图1. SSTR mRNA水平比较以及SSTR2 mRNA表达水平与肿瘤大小的关系

进行多因素分析，提示肿瘤体积（p=0.021）、肿瘤最大直径（p<0.001）和SSTR2 mRNA水平（p<0.001）是肿瘤侵袭的独立因素。进一步行ROC曲线评价SSTR2的价值，我们发现肿瘤组织中低SSTR2 mRNA水平是肿瘤侵袭的敏感性特征（AUC=0.805，p<0.0001, 图2）。

图2. SSTR2 mRNA水平评价肿瘤侵袭的ROC曲线

免疫组化定量分析SSTR2和SSTR5在肿瘤组织中的差异性表达，结果见表2。侵袭组具有相对较低的SSTR2蛋白表达，评分为4.75±3.27，低于非侵袭组的7.91±3.04 (p<0.001), 阳性高表达在侵袭组和非侵袭组的比例分别为30.6%和69.8%（p=0.001）。但是，SSTR5无论是在阳性细胞百分数，还是阳性染色强度，均无统计学差异。代表性的SSTR2和SSTR5免疫组化图像见图3。

表2. 侵袭组与非侵袭组肿瘤组织中SSTR2和SSTR5免疫组化结果

图3. SSTR2和SSTR5在肿瘤组织中的典型免疫组化图片

本研究中侵袭性肿瘤组术前SSA药物治疗的比例高于非侵袭性肿瘤组，为研究术前SSA短期治疗是否会影响SSTR2的表达，排除抽样引起误差，我们进一步分组分别比较研究了SSTR2的差异性表达。结果表明，对于SSA治疗（或未SSA治疗）的患者，SSTR2在侵袭组的表达水平明显低于非侵袭组；但对于侵袭组或非侵袭组患者，SSTR2在SSA治疗与非SSA治疗之间没有差异，详见图4。这些结果间接说明了术前短期SSA治疗可能不会引起肿瘤组织中的SSTR2表达水平改变。

图4. 肿瘤组织中SSTR mRNA（左侧）和蛋白水平（右侧）不同组间比较。

上述结果揭示了肿瘤侵袭与SSTR2负相关，SSTR2水平与SSA药物治疗反应性正相关，因此，我们进一步研究了肿瘤侵袭与术前SSA治疗反应性的关系。有趣的是，我们发现侵袭性肿瘤组有较低的药物反应性 (36.4% vs 91.7%, p < 0.001).，详见表3。

表3. 两组药物治疗反应性比较

讨论

尽管垂体GH腺瘤为良性肿瘤，但有些肿瘤表现出恶性生物学行为，肿瘤可侵犯海绵窦、蝶窦和颅骨等，导致手术后无法实现肿瘤全切除和内分泌治愈。此外，肿瘤对于SSA药物治疗也表现出不同的反应性。在本研究中，我们首次发现了侵袭性肿瘤具有较低的SSA药物治疗反应性，且肿瘤侵袭与SSTR2负相关。

SSTRs被认为是重要的药物靶点，被广泛用于研究药物SSA治疗的反应性。然而，SSTRs与肿瘤侵袭性未被研究。在本研究的一开始，我们发现侵袭性肿瘤组患者具有较差的药物反应性和较大的肿瘤体积，故推测SSTRs可能与肿瘤侵袭和生长有关。研究结果表明，侵袭性肿瘤组SSTR2的mRNA和蛋白水平较非侵袭肿瘤组明显下降；然而，SSTR1、SSTR3和SSTR5水平在两组之间无统计学差异性表达。同时，我们也发现肿瘤组织中SSTR2 mRNA水平与肿瘤大小呈现出负相关关系。在本研究中，我们也探讨了术前SSA治疗对SSTR2表达的影响，结果间接表明术前SSA短期治疗可能不会引起SSTR2表达改变。

结论

垂体GH腺瘤的肿瘤侵袭与SSTR2表达负相关，但与SSTR1/3/5表达无关。与非侵袭性肿瘤组患者比较，侵袭性肿瘤组患者的SSA药物治疗反应性差，其原因可能是SSTR2低表达。建议将SSTR2作为常规检测，特别是侵袭性肿瘤患者，作为肿瘤术后残留进一步治疗选择的依据。

第一作者简介

张绍林

皖南医学院第一附属医院

皖南医学院第一附属医院神经外科

副主任医师，医学博士（毕业于中山大学附属第一医院）

主要研究方向：垂体腺瘤临床和基础研究，脑积水临床和基础研究

通讯作者简介

王海军主任医师

中山大学附属第一医院神经外科

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师、博士后合作导师

中山大学附属第一医院神经外科主任、垂体瘤诊治中心主任

广东省医学重点实验—垂体肿瘤研究实验室主任

广东省医学会神经外科学分会主任委员

广东省医师协会神经外科医师分会名誉主任委员

中华医学会神经外科分会委员

中国垂体腺瘤协作组第三届专家委员会组长

中国医师协会神经外科分会常务委员

中国医师协会神经外科医师分会微侵袭神经外科专委会副主任委员

中国医师协会神经外科医师分会委员

中国医疗保健国际交流促进会神经外科学分会委员会常委

国家卫生健康委能力建设和继续教育神经外科学专家委员会委员

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