【中国声音】破裂弥散脑动静脉畸形干预治疗与保守治疗的长期疗效对比

第一作者：路长宇¹，韩鹤泽²

通讯作者：王硕²，陈晓霖²

作者单位：¹北京大学国际医院，²首都医科大学附属北京天坛医院

REF: Lu C, Han H, Ma L, et al. Comparison of Long-Term Outcomes in Ruptured Diffuse Brain Arteriovenous Malformations Between Interventional Therapy and Conservative Management [published online ahead of print, 2023 Sep 30]. Transl Stroke Res. 2023;10.1007/s12975-023-01197-7. doi:10.1007/s12975-023-01197-7

PMID: 37776489

摘要

弥散脑动静脉畸形（AVM）因复杂性高且出血风险增加，治疗难度较大。本研究探讨了干预治疗与保守治疗在减少破裂弥散AVM患者远期再出血或死亡方面的疗效。该分析是基于中国的多中心数据库进行的。患者被分为两组：保守治疗组和干预治疗组。使用倾向评分匹配，主要结局为远期出血性卒中或死亡，次要结局为随访时残疾和神经功能恶化。在登记注册的4286名AVM患者中，有901名患者符合要求。匹配后，共70对患者纳入最终分析，中位随访时间为4.0年。与保守组相比，干预治疗组显示出主要结局发生率较高的趋势（4.15/100人年 vs 1.87/100人年，P=0.090）。虽然没有统计学意义，但干预治疗将出血性卒中或死亡的风险降低了55%（HR，0.45[95%CI 0.18–1.14]，P=0.094）。在残疾（OR，0.89[95%CI 0.35–2.26]，P=0.813）和神经功能恶化（OR，0.65[95%CI 0.26–1.63]，P=0.355）的次要结局方面没有观察到显著差异。亚组分析显示，对S-M补充分级为II-VI级的AVM行干预治疗有显著益处（HR，0.10[95%CI 0.01–0.79]，P=0.029）。这项研究表明，与保守治疗破裂的弥散AVM相比，干预治疗有降低远期出血风险的趋势，特别是在S-M补充分级II-VI级亚组中。没有明确证据表明干预治疗会显著恶化神经功能预后。

引言

脑动静脉畸形（AVM）是由于毛细血管网形成缺陷导致的先天性血管异常，动脉和静脉之间有直接连接。弥散AVM一个极具挑战性的亚型，其特点是边界模糊，与周围正常脑组织交错。用于评估AVM的各种评分系统普遍将“弥散”视为危险因素，预示着手术复杂性增加和治疗预后较差。因此，保守治疗通常是诊断为弥散AVM患者的首选方法。

对于那些选择保守治疗的人来说，出血仍然是最常见且危及生命的并发症。而既往发生过出血的AVM更容易出现再破裂出血事件。通常，临床医生主张对破裂AVM进行干预治疗，以减少未来破裂的风险。然而，弥散AVM的复杂特征，使有效治疗策略的制定变得困难。此外，AVM本身的弥散结构也是破裂的独立危险因素。因此，确定是否对破裂弥散AVM进行干预治疗，以及如何平衡干预引起的神经功能障碍风险与远期再出血风险，对临床治疗构成了相当大的挑战。

尽管该问题很关键，但针对破裂弥散AVM患者治疗的复杂决策的研究却少有报道。因此，本研究的目的是评估与保守治疗相比，干预治疗在降低破裂弥散AVM患者出血性卒中或死亡以及神经功能缺损的长期风险方面的有效性。

方法

数据来源、研究设计和队列定义

我们对MATCH研究（中国大陆脑动静脉畸形多模式治疗登记，NCT04572568）的数据进行了回顾性分析，这是一个自2011年8月起前瞻性持续登记注册的全国多中心数据库。MATCH研究的主要目标是探索亚洲人群中AVM的自然史，并为AVM患者确定最有效、个性化的治疗策略。

在这项研究中，我们重点关注具有弥散病灶结构的破裂AVM的患者。我们排除了缺少重要临床基线数据、治疗前影像学或治疗后放射学和临床结果的患者。弥散结构定义为病灶边缘不规则、边界不明确以及异常血管之间掺杂正常脑组织。在数据录入阶段，研究者遵循既定的方案，确保收集者之间的数据一致性。

在这项研究中，队列分为保守治疗和干预治疗两组。保守治疗定义为仅接受药物治疗，不对病灶结构进行直接干预。那些接受了脑室外引流（EVD）或去骨瓣减压术等紧急手术但没有对AVM病灶进行处理的患者也被认为是保守治疗。干预治疗包括所有旨在消除病灶的治疗方法，例如显微外科手术、立体定向放射外科（SRS）、血管内栓塞以及多模式综合治疗。

基线特征

该研究评估的基线特征包括人口统计学变量（破裂时的年龄、性别）、临床表现（出血、癫痫、神经功能缺损、入院时mRS、入院时GCS）和AVM形态学特征、血管构筑学特征。形态学特征包括病灶位置、脑室系统受累、大小、功能区和S-M分级。血管构筑学特征的定义与术语报告指南一致。

结局和随访

主要结局包括随访期间出血性卒中或死亡的复合事件。出血性卒中的临床特征是通过影像学证实的任何新的局灶性神经系统症状、癫痫发作或急性严重头痛（例如，通过CT或MRI显示与AVM相关的颅内血肿或蛛网膜下腔出血）。我们将术后2周内发生的出血从主要结局中排除，以强调长期治疗结果。死亡结果仅限于与AVM直接相关的死亡。次要结局涉及通过mRS评估随访时的神经功能结果。残疾被定义为最终随访时mRS>2，神经功能下降定义为与入院相比，随访时mRS恶化。

临床结局通过电话随访或病历回顾进行评估，由经验丰富的临床研究协调员每隔3个月、每年（1、2和3年）以及治疗后每5年进行一次。随访起始点为破裂日期（保守治疗组）和首次治疗日期（干预治疗组）。主要结局的终点确定为出血性中风或死亡的日期，或最后一次随访的日期，以先发生者为准。对于次要结果，终点是最终随访日期。

控制混杂

为了解决潜在的混杂偏差，我们采用倾向评分来平衡治疗前基线特征的差异——特别是“适应症混杂”的问题。倾向评分匹配（PSM）方法被用来在临床研究的背景下解决这个问题。匹配因素包括保守治疗组和干预治疗组之间所有可用的基线属性，例如人口统计学变量、入院时的临床表现、形态学属性、血管构筑学参数和急诊处理。通过逻辑回归计算倾向评分，然后通过最近邻法以0.1的卡钳值进行1:1患者匹配。随后通过标准化均值差评估协变量平衡，小于0.1表明匹配满意。

统计分析

使用R（4.2.2）对数据进行分析，统计显著性为双侧P<0.05。比较PSM前后保守治疗组和干预治疗组的基线特征。根据数据分布，连续变量表示为平均值±标准差或中位数（IQR），分类变量记录为百分比计数（n%）。采用统计检验，例如针对连续数据的t检验或Mann-Whitney U检验以及针对分类数据的Pearson χ2检验。为了研究破裂弥散AVM的自然史，使用PSM前人群计算了年再破裂率。该比率是通过将再破裂事件总数除以总人年数得出的，以每100人年的比率表示。

除敏感性分析最后一组使用sIPTW外，所有后续分析均使用PSM后队列进行。K-M曲线用于可视化两组之间出血性卒中或死亡的累积发生率。采用对数秩检验和Breslow-Wilcoxon检验来区分保守治疗和干预治疗之间的差异。Breslow-Wilcoxon检验对生存曲线的早期差异较敏感，从而可以对破裂后或治疗后早期的结果进行检验。我们计算了PSM后队列中所有结局的归因危险度（AR）。对于主要结局，我们将事件数量、发病率和AR制成表格——以每100人年的比率差异表示。使用Cox比例风险模型估计主要结局的HR和95%CI，并通过Schoenfeld检验来评估比例风险假设。对于次要结局，通过逻辑回归分析计算OR。

亚组分析和敏感性分析

亚组分析包括破裂年龄（<18岁或≥18岁）、S-M级（I-II、III或IV-V）、功能区（是或否）、病灶大小（<3cm、3–6cm或>6cm），以及S-M补充分级（II–VI或VII–X）。

为了评估主要结局的稳定性，我们进行了一系列敏感性分析。①干预队列被分为单一治疗组（显微手术、SRS和栓塞治疗）和综合治疗组。这些干预类别中的患者分别与保守治疗组中的患者进行了匹配。②分别评估破裂到治疗的干预时间（分为<1m、1-3m和>3m）对主要结局的影响。③为了减轻急诊操作带来的偏差，本次敏感性分析排除了在急诊接受过紧急处理的患者。④为了验证倾向评分方法的稳健性，使用sIPTW方法来比较两组。

结果

研究人群和基线特征

MATCH数据库（2011年8月至2021年12月）中登记了共4286名AVM患者。经过仔细筛查，1070名患者为具有弥散结构的破裂AVM。其中169例（15.8%）失访，最终分析901例（78例接受保守治疗，823例接受干预治疗）。纳入队列与失访队列之间的详细基线比较显示没有显著差异（补充表1，略）。图1展示了患者选择流程图。在干预前（干预组）或最后一次临床随访（保守组）的观察期内，该人群中破裂弥散AVM的再出血率为9.30/100人年。

PSM后，剩余70对患者进行最终分析。在PSM前队列中，具有较高S-M分级、深部位置和穿支动脉供应的AVM更有可能选择保守治疗，而在PSM后队列中，所有记录的基线特征在保守治疗和干预治疗两组中都相对平衡（表1）。大多数AVM为S-M I-II级（保守治疗组47.1%，干预治疗组51.4%）和破裂时GCS 13-15分（保守治疗组70.0%，干预治疗组68.6%））。

结局评估

PSM后，评估主要结局的中位随访时间为4.0年（IQR，2.0-7.0）（保守治疗3.4年[IQR，1.0-5.7]；干预治疗4.4年[IQR，2.9至7.5]）。保守治疗组共记录了13起不良事件，而干预组则有7起。其中，有两例被归类为AVM相关死亡，不伴有出血事件（保守治疗组中，一名患者在破裂后51天因并发症死亡；干预组中，一名患者术后43天死于并发症）。与干预组相比，保守治疗组的主要结局发生率呈较高趋势（4.15/100人年 vs. 1.87/100人年，AR，-2.29[95%CI -4.93–0.36]，P=0.090），干预治疗可使出血性卒中或死亡风险降低55%（HR，0.45[95%CI 0.18–1.14]，P=0.094）（表2）。Kaplan-Meier曲线进一步支持了这些发现，显示保守治疗组出血性卒中或死亡的累积发生率较高（图2）。然而，根据Log-rank（P=0.086）和Breslow-Wilcoxon检验（P=0.064），差异并不具有统计显著性。

次要结局包括残疾和神经功能恶化。保守治疗组有11名患者（15.71%）出现残疾，而干预治疗组有10名患者（14.29%）出现残疾，AR为-1.43（95%CI -13.26–10.40，P=0.813），OR为0.89（95%CI 0.35–2.26，P=0.813）。干预组神经功能恶化较少发生（AR，-5.71[95%CI -17.73至6.31]，P=0.351；OR，0.65[95%CI 0.26至1.63]，P=0.355）。没有发现证据表明破裂弥散AVM的干预治疗与严重神经功能障碍相关。

亚组分析

对主要结局风险的亚组分析显示，治疗方式与年龄、大小、功能区、S-M分级或补充S-M分级之间没有显著的相互作用。图3显示了在年龄、病灶大小、功能区和S-M等级亚组中出血性卒中或死亡的长期风险于主要结论一致但统计上不显著。值得注意的是，在补充S-M分级II-VI级分层中，与保守治疗相比，干预治疗对未来出血事件或死亡具有显著的保护作用（HR，0.10[95%CI 0.01-0.79]，P=0.029）。

关于残疾和神经功能恶化的亚组分析并未显示出年龄、病变大小、功能区和S-M分级亚组之间的显著差异。尽管如此，在病变较大、功能区和S-M分级较高的病例中，不良神经功能预后的比例较高，如补充图2（略）所示。重要的是，神经功能下降的评估表明，补充S-M等级的AVM与保守治疗相比，II-VI期患者可以从介入治疗中获得显着益处（OR，0.24[95%CI 0.06-0.93]，P=0.039）。

敏感性分析

敏感性分析（补充图3，略）一致表明，与接受保守治疗的患者相比，接受干预治疗的患者发生出血性中风或死亡的风险较低。具体来说，当分别比较不同的干预策略时，显微手术切除（HR，0.18[95%CI 0.04-0.86]，P=0.031）和SRS（HR，0.12[95%CI 0.03-0.59]，P=0.009）被认为是显著获益的治疗选择。此外，针对破裂后干预时间的分析表明，延迟干预（>3个月）与不良预后风险的降低显著相关（HR，0.23[95%CI 0.06–0.86]，P=0.029）。当排除急诊接受紧急处理的患者后，干预治疗能降低33%远期出血事件风险，尽管在统计学上并不显著（HR，0.67[95%CI 0.25–1.76]，P=0.414）。使用sIPTW进行的方法学敏感性分析也验证了倾向评分方法的稳健性（HR，0.52[95%CI 0.21–1.30]，P=0.161）。

讨论

在这项倾向评分匹配研究中，我们的目的是评估干预治疗与保守治疗相比，对于伴有弥散病灶结构的破裂AVM破裂患者的疗效。结果表明，与保守治疗相比，对这些AVM进行干预治疗可能会将长期出血性中风或死亡的风险降低55%。没有明确证据表明破裂弥散AVM的干预治疗会显著增加神经功能障碍的风险。在SM补充分级II-VI级AVM中，干预的益处似乎最为明显，可以降低未来发生出血性中风或死亡以及神经功能衰退的风险。干预治疗的有益趋势在我们所有的敏感性分析中都是一致的。

弥散结构在评估AVM的手术可操作性和预后的分级系统中十分重要。无论采用何种策略，根除弥散AVM干预治疗都面临着巨大的挑战。当考虑显微外科方法时，模糊的病灶边界，增加了因病灶切除不完全而导致出血事件的风险，或因激进的根治性切除而导致神经功能损伤的风险。SRS同样受到AVM不规则边界的影响，使放射外科计划的任务变得复杂化。此外，深部穿支供血动脉的脆弱性和病灶周围扩张的毛细血管网络也使得栓塞手术难度加大。因此，保守治疗对于这些患者来说仍然是一个可行的选择。然而，必须注意的是，有AVM破裂史的患者面临显著升高的再出血风险，再加上弥散结构也是破裂的危险因素，因此，对于破裂弥散AVM而言，保守治疗不一定比干预方法更安全。

对于弥散AVM，最终目标不一定是完全消除病灶。相反，主要重点是减轻出血和死亡相关的长期风险。过分强调消除病灶的目标可能会无意中导致不利的神经功能预后。由于闭塞不是保守治疗中的考虑因素，因此它没有包含在我们的结果比较中。我们的研究发现，与保守治疗组相比，接受干预治疗的组患者出血性中风或死亡的风险降低了55%。但这种差异并未达到统计显著性，这可能归因于匹配后样本量有限。Kaplan-Meier曲线结果与之一致。我们的亚组分析还表明，干预治疗可显着降低出血事件的风险，并降低神经功能恶化的可能性，特别是在补充S-M分级II-VI级AVM中，这与Kim等人的研究结果一致。此外，亚组分析还证实，较高的AVM分级（S-M IV-V级，补充S-M VII-X级）的干预后神经功能障碍的风险较高，与临床经验相一致。

在我们的探索性敏感性分析中，与保守治疗相比，显微手术切除和SRS均显著降低出血或死亡的长期风险。这主要是由于显微手术切除能完全根除病灶的潜力，但同时必须谨慎操作，以避免过度激进的切除造成神经功能损害。先前的研究已经注意到，弥散动静脉畸形常位于深部位置，并与深穿支供血相关，这些特征被认为是破裂的潜在危险因素。因此，SRS在减轻长期出血风险方面比保守治疗更有效。在干预时机方面，我们的研究发现，延迟治疗与出血性中风或死亡风险较低相关。这一发现可能是由于后期血流动力学稳定性的改善和血肿相关占位效应的减少，从而促进更好的治疗结果。然而，应该谨慎解释这一结果，因为它可能受到选择偏倚的影响——再出血风险较高的患者可能会在早期接受治疗。

我们的研究主要探讨是否对具有弥散破裂AVM进行干预，但“弥散”的定义也值得关注。自从Chin等人提出这个概念以来，弥散的定义和用于识别弥散度的成像技术存在相当大的差异，导致观察者间的可靠性评分不一致。为了减轻这种主观性，Du等人提出了一种基于DSA跃迁强度计算的定量方法。然而，由于其计算复杂性，该方法尚未获得广泛接受。相比之下，Jiao等人建议使用人工智能进行自动弥散评估，这在临床上可能更可行，但需要特定的成像序列。为保证数据的最佳利用，本研究采用与补充S-M分级一致的定义，依靠人工判读，并通过录入前训练来达到更加一致的评价标准。此外，先前的研究表明，弥散可以以不同的形式呈现，可以具有不同的病灶结构和动脉供应。未来的研究可以对这些不同类型的弥散AVM进行分类，因为它们可能对应于AVM发展和进展的独特病理生理机制。

我们的研究有几项局限。首先，研究范围仅限于比较破裂弥散AVM的保守治疗和干预治疗。我们没有比较具体的不同干预方式；我们仅在敏感性分析中探讨了它们的功效。未来的研究需要提供更有针对性的治疗建议，特别是对于大体积、弥散AVM动静脉畸形，多种治疗方法的组合可能会带来优势。其次，中位随访期4年可能无法提供有关AVM自然史的长期视角。然而，考虑到破裂、弥漫性AVM患者复发出血的风险较高，4年时间已经足以理解趋势变化。第三，尽管注册登记研究遵循了标准化的治疗方案，但由于经验判断和现有文献中模糊的指导方针，不同干预医生之间的干预措施仍然可能发生变化。我们的研究也将作为重要的临床决策参考，并减少未来研究中的这种变异性。

结论

我们的研究表明，相比于保守治疗，干预治疗在降低弥散破裂AVM出血性卒中或死亡的长期风险方面更有利，尽管这些发现没有统计学意义。特别是补充S-M分级II-VI级的AVM，干预治疗能带来显著获益。我们的结果未显示干预治疗与严重或恶化的神经功能预后之间的显著关联。未来的研究需要比较不同治疗方式的有效性方法来为个体患者量身定制治疗建议。

第一作者简介

路长宇副主任医师

北京大学国际医院

博士，北京大学国际医院神经疾病中心党支部书记、神经外科副主任

学术任职：中国研究型医院学会精准神经外科分会常务委员、中国研究型医院学会脑血管病专业委员会委员、北京市介入医学会青年委员、中国卒中学会脑出血微创治疗分会委员等

对复杂脑血管病、脑出血、脑积水、颅脑损伤等常见神经外科疾病具有丰富的临床经验

擅长脑胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤等颅内肿瘤的综合治疗，发表多篇SCI及核心期刊论著

韩鹤泽

首都医科大学附属北京天坛医院

在读硕士研究生，主要研究方向为脑血管病的外科治疗

首都医科大学优秀毕业生，截止目前第一作者发表SCI论文6篇，其中中科院一区论文3篇，共参与发表文章20余篇

任《Scientific Reports》、《Neurosurgical Review》等期刊审稿人

通讯作者简介

王硕教授

首都医科大学附属北京天坛医院

神经外科教授、博士生导师，主任医师

国家神经系统临床研究中心PI，英国皇家医学会外籍会员

现任中华医学会神经外科学分会主任委员，中国卒中学会脑血管病外科分会主任委员，首都医科大学神经外科学院副院长

主要从事脑血管疾病及颅内肿瘤的外科治疗和研究工作，率先在国内建立了比较完善的微创神经外科技术平台，在脑血管病手术中运用功能磁共振、神经导航、荧光造影、电生理监测、激光多普勒脑血流监测等辅助技术，大大提高了脑血管病的手术安全性和效果；同时还从事了一系列脑血管病发病机制的研究，包括颅内动脉瘤的形成和破裂机制、脑血管畸形的分子病理学研究

现已获得国家及省部科技奖励14项，其中获国家科技进步二等奖3项；以第一作者或通讯作者在Science bulletin、Stroke、Cardiovascular Diabetology、Translational Stroke Research、Neurosurgery、Journal of Neurosurgery等国际知名学术期刊发表学术论文130余篇；担任主编和副主编出版专著9部、教材4部

先后主持和完成了国家“十三五”重点研发计划、国家“十二五”支撑计划、国家自然科学基金、北京市科委重点项目等多个相关的实施；现主持一项国家自然科学基金课题、一项“十四五”国家重点研发计划“常见多发病防治”项目和一项“太湖人才计划”的“顶尖专家团队”项目

先后获得“北京市跨世纪优秀人才”、“北京市‘十百千’计划人才”、“卫生部有突出贡献中青年专家”、“‘卫生部抗生素临床合理应用全国普及计划’核心专家”、“卫生部人才中心全国领域专家”和吴阶平-保罗杨森奖

陈晓霖教授

首都医科大学附属北京天坛医院

天坛医院神经外科脑血管病1病区副主任，主任医师，教授，博士生导师

在多个学术团体任职，包括北京医学会神经外科学分会脑血管外科学组秘书，中国卒中学会医疗质量管理与促进分会委员，中国卒中学会第二届青年理事会理事等

荣获省部级科研奖项2项，获得实用新型专利1项。2年以上国外留学经历及援外经历，主持科技部十四五课题（项目号：2021YFC2501101）及国自然基金课题（项目号：81500995），参与5项国自然课题。团队主要研究方向为破裂动脉瘤，脑动静脉畸形和脑心共患的大数据分析

代表性科研成果为：建立定量脑血管造影技术平台，该项技术平台在国际上属于领先地位；制定破裂动脉瘤的急诊治疗策略及脑动静脉畸形综合治疗策略，建立动静脉畸形破裂风险模型，发表在《JAMA Netw Open》；总结天坛SAH治疗经验，建立预测模型并发表天坛评分（TAPS），把天坛神经外科治疗SAH的经验推向国内外。总共发表SCI论文55篇，以第一作者或通讯作者发表SCI文章30篇，文章影响因子累计150余分，主要代表作发表在《JAMA Netw Open》《CNS Neuroscience & Therapeutics》《Stroke》《Transl Stroke Res》《Stroke and vascular neurology》《International Journal of Surgery》等国际权威杂志

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