《Clinical Experience Metastasis》杂志 2023 年11月9日在线发表美国University of Minnesota Twin-Cities的Rajiv Dharnipragada , Kathryn Dusenbery , Yoichi Watanabe  ,等撰写的《伽玛刀(GK)与直线加速器(LINAC)放射外科治疗脑转移瘤切除瘤腔的比较:系统综述和比例荟萃分析。Comparison of Gamma Knife (GK) and Linear Accelerator (LINAC) radiosurgery of brain metastasis resection cavity: a systematic review and proportional meta-analysis》（doi: 10.1007/s10585-023-10240-8. ）。

目的:

立体定向放射外科治疗切除瘤腔是治疗可手术切除的脑转移瘤的必要手段。两种最常见的SRS交付平台包括伽玛刀(GK)和LINAC。在这里，我们整理了现有的同行评审文献，并对GK-SRS或LINAC-SRS治疗切除瘤腔后的临床结果进行了荟萃分析。

脑转移瘤是恶性脑癌最常见的形式，手术和放疗是治疗脑转移瘤的两个基石。对于孤立性脑转移，切除后放疗可提高生存率。在接受BM全切除术而不进行术后放疗的患者中，约50%的患者局部复发。术后对切除瘤腔进行放疗可使复发风险降低至10-20%，无显著发病率。因此，手术切除瘤腔的术后放疗已成为脑转移瘤治疗的标准医疗方法。随着人们越来越认识到全脑放疗对神经认知的有害影响。

立体定向放射外科(SRS)已成为首选的放射治疗方法。SRS的两个主要技术平台是伽玛刀(GK)和直线加速器(LINAC)。从机制上讲，GK将来自约200个固定钴源的辐射束汇聚到靶标上，而LINAC放射外科外科涉及围绕靶标旋转线性加速器。每种系统都有不同的临床效益。例如，LINAC可以在没有放射性钴源参与的情况下进行放射外科治疗。虽然GK放射外科治疗较大病变更耗时，但GK和LINAC剂量计划的比较表明，GK改善了周围大脑的保留。然而，直接比较GK和LINAC放射治疗切除瘤腔后的临床结果是具有挑战性的。对于GK放射外科，处方等剂量体积通常计划到50%等剂量线(40-80%等剂量线范围)，而LINAC放射外科通常计划到90%等剂量线。然而，比较GK和LINAC放射外科后的临床结果是很重要的，因为它们代表了旨在实现相同靶标的竞争性放射外科平台。此外，GK和LINAC放射外科中心优化了治疗计划流程，标准化了工作流程，并公布了各自的临床结果。迄今为止，这类比较报告了相互矛盾的结论。在这里，我们对已发表的文献进行了详尽的检索，以确定描述GK或LINAC放射外科治疗BM切除瘤腔后临床结果的出版物。我们使用荟萃分析方法对该数据集进行分析，得出临床结果标准指标的汇总估计，包括1年局部控制(LC)、1年生存(OS)、柔脑膜疾病(LMD)和放射性坏死(RN)。我们发现，尽管GKSRS和LINAC-SRS放射外科之间存在差异，但LC在这些平台之间具有可比性。然而，在LINAC放射外科文献中发表的RN率更高。

方法:

根据PRISMA指南，检索PUBMED和MEDLINE，纳入所有评估每种术后SRS治疗方式的研究。根据现有资料评估局部控制、总体生存、放射性坏死和脑转移瘤疾病。通过R进行比例荟萃分析，使用荟萃包汇总研究结果，并使用调节效应来评估组间的显著性。

检索算法与选择

按照PRISMA指南进行系统综述(图1)。使用“脑转移瘤”、“脑转移”、“术后”、“辅助”、“放射外科”、“SRS”和“放疗”[ “brain   metastasis”, “brain metastases”, “postoperative”, “adjuvant”, “radiosurgery”, “SRS”, and “radiotherapy”]等关键词检索PUBMED、MEDLINE、Scopus、Cochrane、Web of Science和谷歌Scholar数据库。纳入系统综述的文章是任何报告术后SRS结果数据的观察性研究，用英文撰写，有摘要文本可获得，写作时间为2000年至今(表1)。对于主要分析，如果数据涉及四个主要结果中的两个，并且涉及GK或LINAC放射外科，则纳入文章。如果患者群体在切除前接受任何形式的放疗，则排除该文章。meta分析、系统综述和其他文献综述被排除在最终分析之外，但用于符合我们纳入标准的研究的引文匹配。进行了额外的补充分析，比较包括LINAC平台和CK放射外科。

数据提取和质量评价

提取的结果包括1年局部控制、总生存、放射性坏死和柔脑膜病发生率。对于中位随访时间为1年但报告随访时间为1年的患者的研究，提取随访时间为1年的患者亚组的临床结果。我们使用纽卡斯尔渥太华量表(NOS)来评估质量。所有的偏倚评估都在作者中进行并验证。所有作者进行了质量评估并进行了交叉验证。我们故意将前瞻性研究(包括临床试验)排除在分析之外，目的是将回顾性病例系列的荟萃分析与前瞻性研究进行比较。

结果:

我们确定了21项GK研究(n = 2009)和28项LINAC研究(n = 2219)。在GK和LINAC研究中使用的放射外科剂量是相当的。GK和LINAC治疗的1年局部控制、1年总生存期和柔脑膜疾病风险汇总估计值在统计学上具有可比性(81.7 vs 85.8%;61.4 v 62.7%;分别为10.6和12.5%)。然而，LINAC-SRS治疗切除瘤腔的放射性坏死(RN)风险较高(5.4% vs. 10%， p = 0.036)。在两种方式中，切除瘤腔的体积是RN的重要改变因素(p = 0.007)， GK和LINAC的肿瘤体积每增加1 cm3, RN的风险分别增加0.5%和0.7%。

研究识别与特征

根据所描述的检索参数，我们确定了21项GK和28项LINAC研究，共涉及2009名GK和2219名LINAC患者。平均肿瘤体积为12.0 cm3(3.3-29)，每例患者治疗1.2个转移灶(1.0-2.5)。在这些研究中，14篇研究单剂量放射外科，19篇研究多剂量放射外科，16篇研究混合分离治疗。中位剂量、临床随访时间和评估质量也见表1。采用非配对t检验，随访时间(t(41)=0.43, p=0.67)，平均肿瘤体积11.3 cm3 (GK) vs 11.9 cm3 (LINAC)， p=0.62，中位剂量(df(42)=1.45, p=0.15)在GK和LINAC研究之间具有可比性。GK的平均中位剂量为19.1 Gy, LINAC为22 Gy。平均随访时间为16个月。使用Chisquare检验评估质量显示无显著差异(χ2=2.5, df=2, p=0.28)。

对主要结果的汇总估计

与我们之前的研究一致，合并估计被表示为合并平均值[平均值的标准误差]。49项研究共纳入4291例患者，术后SRS的1年LC、OS、RN和LMD累积合并率分别为83.9%[1.1]、62.2%[1.8]、8.4%[1.1]和11.8%[1.4]。GK和LINAC的1年LC汇总估计值分别为81.7%[1.9]和85.8%[1.0]。GK和LINAC术后1年的OS汇总估计值分别为61.4%[3.3]和62.7%[1.7]。GK和LINAC研究的LMD合并估计分别为10.6%[2.4]和12.5%[1.4]。GK和LINAC后RN的汇总估计分别为5.4%[1.4]和10.0%[1.5]。

我们进行了一项分析，比较了每名患者治疗》1个病变的研究结果和每名患者治疗1个病变的研究结果，发现这两个队列在所有结果上没有显著差异(p>0.05)。

异质性、调节效应和发表偏倚分析

在所有结局中，我们发现了显著的组内异质性(p<0.00001)(表2)。在收集的结局中，包括SRS平台(GK或LINAC)、体积、治疗的转移瘤数量和分离与单次剂量相比，未发现LC、OS和LMD的减缓作用。值得注意的是，分割SRS更可能用于涉及较大切除瘤腔的研究。单次分离的平均肿瘤体积为9.6 cm3，而3次分割为14.5 cm3, 5次以上分割为16.7 cm3 (p=0.0322)。对于RN，平台(GK vs LINAC, p=0.036)和肿瘤体积(p=0.0068)是显著的减缓效应。使用荟萃回归模型分别确定GK和LINAC肿瘤体积每增加1 cm3, RN风险增加0.5%和0.7%时的增加率(图2)。未发现其他减缓效应(表3)。在所有研究结果中，基于Egger检验，只有LC (p<0.0001)和LMD (p=0.0006)显示发表偏倚。

讨论：

虽然一些已发表的对GK-SRS和LINAC-SRS作为脑损伤治疗的剂量学方案的正面比较表明，GK改善了正常大脑的保护，但关于这种差异是否与可检测的临床结果相关的数据存在冲突。在这里，我们对GK和LINAC文献进行了首次全面的荟萃分析，以进一步探讨这个问题。我们将我们的结果与Mahajan等报道的结果进行了比较，Mahajan等是目前文献中唯一一项比较完全切除脑脊膜瘤术后SRS与观察结果的前瞻性随机试验。值得注意的是，Mahajan的研究并未包括在我们的荟萃分析中，该分析侧重于回顾性病例系列。因此，将我们的结果与Mahjan研究进行比较分析，为评估我们的荟萃分析的有效性提供了机会。我们对1年局部控制(LC)的汇总荟萃分析估计为82.3-85.0%，与Mahajan研究报告的结果基本一致，其中对于瘤腔最大直径≤2.5 cm的LC为90%，对于瘤腔最大直径≤2.5 cm的LC为46%。Mahajan的研究报告了63个经SRS治疗的切除瘤腔的样本中没有发生放射性坏死的病例，而GK和LINAC切除腔SRS的风险分别为5.4%和10%。

以LINAC为基础的SRS在过去十年中迅速传播，特别是在社区环境中。在2003年至2011年期间，LINAC-SRS的采用率从3.2%增加到30.8%。推动这种快速采用的因素包括:(1)LINAC的多功能性，可以将放射治疗和SRS输送到脑外的身体部位;(2)与LINAC相关的费用较低;(3)与GK治疗放射性钴源相关的监管过程和需求;(4)提高LINAC SRS的准确性和适形性的技术改进;以及(5)LINAC的大分割的便利性。直到最近，GK-RS才在Perfexion型和ICON型平台上使用。LINAC的这些潜在益处应该在本文中提出的RN结果的背景下考虑，以及GK在辐射传递一致性方面的内在优势。最后，根据规划LINAC和GK病例的性质，GK计划往往有更大的剂量下降。这种更大的剂量下降可能有助于降低GK放射外科后RN的风险。但是，在对这一问题作出结论性评论之前，有必要进行进一步的研究。在我们的荟萃分析中，我们没有观察到单次分割与大分割切除SRS的临床结果差异。这一结果不应被过度解释为暗示这些治疗策略之间的等效性。相反，考虑到文献记载剂量分割减轻了辐射对治疗病灶附近大脑的潜在有害影响，结果应该加以权衡。考虑到这种辐射“溢出”的程度是病变大小的函数，我们的研究发现，在涉及较大切除瘤腔的研究中更有可能采用分割SRS，这表明放射外科医生根据病变大小调整分路方案，以优化临床结果。

这里提出的LINAC放射外科(主要是瓦里安)的结果是否适用于所有LINAC平台，如射波刀(CK)，仍然是一个悬而未决的问题。在分析这些数据的第一步，我们进行了详尽的搜索，以确定报告脑转移瘤腔切除术后CK放疗临床结果的研究。我们纳入了9项研究，共纳入632例术后CK治疗脑转移瘤切除瘤腔的患者(补充表1)。在这些研究中，RN和LMD的数据明显缺失，因此可以将CK与其他LINAC放射手术进行有意义的荟萃分析比较。在LC和OS方面，纳入的LINAC研究与CK研究之间无显著差异(LC和OS分别为p=0.821和p=0.912)。本研究的解释受到同行评议文献中CK放射外科/切除瘤腔出版物数量有限以及这些出版物中数据缺失程度的限制。虽然荟萃分析范式有其既定的优势，但考虑到荟萃分析研究设计固有的局限性，如数据源的异质性、终点评估的异质性(包括放射性坏死)、样本量不平衡和发表偏倚，对本文结果的解释应谨慎。在这种情况下，我们的结果与前瞻性随机研究的一致性是令人放心的。

此外，我们的结果应该考虑在出版的水平，而不是个别科目，因为后者没有足够的细粒度数据。此外，虽然GK放射外科平台在GK机器的特定一代方面通常是标准化的，但在LINAC平台方面存在显著的异质性，包括商业和机构特定技术。此外，与GK相比，LINAC进行大分割放射外科的时间更长，在这个比较中增加了偏见的可能性。此外，我们的研究没有考虑到LINAC和GK放射外科技术的发展。未来的技术发展可能会从根本上使本文的发现无效。肿瘤的大小与明显较高的神经毒性风险相关，各种研究已经确定肿瘤体积是放射性坏死发展的预测因子，我们的研究也支持这一观点。尚不清楚LINAC报告的RN增加的原因。虽然我们推测这一现象与更明显的剂量下降和增强的适形性有关，从而导致GK剂量测定计划中正常脑剂量保护结果的改善[ While we speculate this phenomenon relates to a more   pronounced dose fall-off and enhanced conformity, leading   to improved normal brain dose sparing results seen in GK   dosimetry plans]，但这一假设有待验证。最后，本荟萃分析中没有一项研究包含患者接受全身治疗的信息。因此，很难梳理出全身治疗对我们的结果变量的贡献。尽管存在上述局限性，但我们相信我们的研究为目前放射外科平台治疗BM切除瘤腔的临床结果和考虑提供了有价值的见解。

结论:

我们的荟萃分析表明，GK-RS和LINAC-SRS切除腔的达到了相当的1年局部控制和生存。然而，与LINAC-SRS相比，GK-SRS治疗的切除瘤腔与较低的RN风险相关。