《Journal of Neurooncology》杂志 2023 年10月27日在线发表美国、加拿大、意大利、中国台北的Eric J Lehrer, Atulya A Khosla  , Ahmad Ozair  ,等撰写的《Immune checkpoint inhibition and single fraction stereotactic radiosurgery in brain metastases from non-small cell lung cancer: an international multicenter study of 395 patients》（doi: 10.1007/s11060-023-04413-4.）。

目的:

大约80%的脑转移灶起源于非小细胞肺癌(NSCLC)。在这种情况下经常使用免疫检查点抑制剂(ICI)联合立体定向放射手术(SRS)。然而，当SRS和ICI同步使用时，人们仍然担心放射性坏死(RN)的风险。

高达20%的成年癌症患者在病程中被诊断为脑转移瘤。多年来，这些患者的预后相当差，中位总生存期(OS)为2-7个月。治疗历来包括手术切除、全脑放疗(WBRT)和大剂量皮质类固醇的强化方案。然而，在过去的十年中，立体定向放射外科治疗(SRS)的广泛采用和免疫检查点抑制剂(ICI)的发展显著改善了脑转移瘤患者的治疗耐受性和预后。

脑转移瘤是一个异质性的实体，其OS与多种患者特异性因素相关，包括但不限于:年龄、运动状态、颅外疾病的程度，以及原发肿瘤中是否存在驱动突变。此外，肿瘤组织学在这些患者的预后中起着重要作用。肺癌是最常见的癌症，也是美国每年与癌症相关的死亡人数最多的癌症。此外，约80%的新诊断脑转移灶来自肺癌原发灶。

放射性坏死(RN)是SRS的一种并发症，在5-25%的患者中可见，并与显著的发病率相关。虽然有研究表明，当ICI与SRS联合使用时，RN的风险会增加，但缺乏原发肿瘤组织学以及SRS联合ICI时机的数据。因此，在发生颅内寡进展的对ICI反应良好的非小细胞肺癌患者中，必须确定是否需要长时间中断ICI以安全实施SRS。

本研究的目的是在一项大型国际队列研究中，在接受ICI和单组分SRS治疗的NSCLC脑转移患者中，确定与RN发展相关的因素。

方法:

通过国际放射外科研究基金会进行回顾性研究。使用Logistic回归模型和竞争风险分析来确定任何级别RN和症状性RN (SRN)的预测因子。

这是一项多中心回顾性队列研究，遵循“加强流行病学观察性研究报告”(STROBE)指南进行并报道。该研究方案经过了国际放射外科研究基金会(IRRF)方案委员会的正式审查。经IRRF批准后，成员机构被邀请提交去识别数据。

研究参与者和数据收集

该研究包括来自非小细胞肺癌脑转移患者的数据，这些患者在IRRF成员机构接受单次分割SRS和ICI治疗。所有患者均接受SRS后的定期随访评估，其中包括2-3个月的神经影像学检查，以及综合神经病学检查的临床评估。收集去识别的人口统计学、剂量学和临床数据。研究变量包括性别、年龄、运动状态、放射外科平台、SRS或WBRT的既往用药、剂量和ICI药物。还收集了关于RN诊断日期、最后一次随访或死亡以及局部失效的数据。

研究定义和结局

同步使用ICI和SRS被定义为在四周内同时接受这两种疗法，这一定义在以前被广泛使用。在SRS期间接受至少12Gy或更高的脑容积被定义为V12Gy。与先前发表的工作类似，治疗靶体积被纳入V12 Gy的计算中。仅包括接受单次分割SRS的患者。在接受多次SRS手术的患者中，将V12 Gy和个体靶体积相加，以提供每个患者的汇总值。这个汇总值被纳入统计分析。选择V12 Gy阈值<10 cm3和≥10 cm3是因为后者与RN相关，这与其他放射外科研究一致。

主要研究结局是(1)任何级别RN和(2)症状性RN (SRN)的发展。允许使用成像方式(MRI, PET/CT, MR波谱)或病理活检和/或手术切除诊断RN。每个成员机构的提供者必须达成协商一致意见。

不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版对RN进行分级，其中:(1)1级:无症状RN，不需要医疗干预;(2) 2级:症状中度，需要使用皮质类固醇;(3)三级:症状严重，需要医疗干预;(4) 4级:症状危及生命，需要紧急干预;(5) 5级:死亡。

结果:

该研究纳入了4个国家11个机构的395例2540例脑转移瘤患者，接受单次SRS和ICI治疗，中位随访时间为14.2个月。中位年龄为67岁。SRS中位边缘剂量为19 Gy;36.5%的患者V12 Gy≥10 cm3。在多变量分析中，V12 Gy≥10 cm3是发生任何级别RN (OR: 2.18)和SRN (OR: 3.95)的显著预测因子。在1年时，所有患者的任何级别和SRN的累积发生率分别为4.8%和3.8%。对于并发组和非并发组，任何级别RN的累积发生率分别为3.8%和5.3% (p = 0.35);SRN分别为3.8%对3.6% (p = 0.95)。

共纳入395例患者，在台湾、意大利、加拿大和美国的11家国际机构治疗了2540例脑转移瘤患者，见表1。中位年龄为67岁(四分位数范围[IQR] 61-73)，中位Karnofsky 一般表现状态 (KPS)为80 (IQR 80 - 90)， 3.8%的患者既往接受过WBRT。SRS中位边缘剂量为19 Gy (IQR 18-20)，中位V12 Gy为5.2 cm3 (IQR 1.5-15.9)， 82.8%接受单次SRS治疗。91.6%的患者使用了抗PD-1药物。37%的患者同时接受SRS联合ICI治疗。中位随访时间为14.2个月(IQR为7.7-26.0)。所有多变量模型包括同步接受ICI和SRS，接受既往WBRT史和V12 Gy。”

任何级别RN的诊断率为8.6%(34例)，SRN的诊断率为6.1%(24例)。31例经MRI, 2例经PET/CT, 1例经活检证实放射性坏死。10例患者诊断为CTCAE 1级RN;这些都是通过观察来管理的，不需要进一步的干预。22例患者诊断为CTCAE 2级RN;这些患者都使用皮质类固醇治疗，其中一名患者随后接受了切除术(CTCAE 4级)。两名患者被诊断为CTCAE 3级RN;他们成功地用维生素E和己酮可可碱治疗。

任何级别放射性坏死

在395例患者中评估了任何级别RN的发展。逻辑回归分析确定与任何级别RN发展相关的预测因素见表2。在单变量分析中，显著的预测因子是SRS治疗数目的增加(OR 1.07, 95% CI 1.03-1.10, p<0.001)，脑转移瘤的治疗体积(OR 1.01, 95% CI 1.00-1.01, p <0.001)， V12 Gy≥10 cm3 (OR 2.12, 95% CI 1.04-4.33, p = 0.04)。在多变量分析中，V12 Gy≥10 cm3 (OR 2.18, 95% CI 1.07-4.50, p = 0.03)是任何级别RN的唯一显著预测因子。在单变量或多变量分析中，先前接受WBRT和同步接受ICI和SRS均无统计学意义。在SRS治疗后1年和2年，所有患者任何级别RN的累积发生率分别为4.8% (95% CI 2.9%-7.3%)和9.3% (95% CI 6.4%- 13.0%)(图1A)。当通过ICI联合SRS时机进行评估时，在SRS治疗后1年和2年，同步组中任何级别RN的累积发生率(图1B)分别为3.8% (95% CI 1.4%-8.2%)和8.7% (95% CI 4.1%-16.0%)。在非同步组中，SRS治疗后1年和2年，任何级别RN的累积发生率分别为5.3% (95% CI 2.9%-8.8%)和9.7% (95% CI 6.1%-14.0%)。同步治疗与非同步治疗发生任何级别RN的风险无统计学差异(p = 0.35)。V12 Gy分层的任意级别RN的累积发病率如图3A所示。1年任何级别的RN率V12 Gy<10 cm3的为3.1% (95% CI 1.4%-6.0%)， V12 Gy≥10cm3的为7.2% (95% CI 3.7%-12.0%)。2年的任何级别RN率分别V12 Gy<10 cm3的为8.5% (95% CI 4.9%-13.0%)和V12 Gy≥10 cm3的为11.0% (95% CI 6.0%-16.0%)。V12Gy组发生任何级别RN的风险均无统计学差异(p = 0.11)。

症状性放射性坏死

在395例患者中评估了SRN的发展。表3给出了逻辑回归分析的结果，确定了与SRN发展相关的预测因素。在单变量分析中，越来越多的SRS程序(OR 1.06;95% CI 1.03-1.10, p<0.001)，脑转移瘤治疗体积增加(OR 1.06, 95% CI 1.02-1.10, p<0.001)， V12 Gy≥10 cm 3 (OR 3.80, 95% CI 1.62-9.59, p = 0.003)。在多变量分析中，V12 Gy≥10 cm 3 (OR 3.85, 95% CI 1.64-9.77, p = 0.003)是任何级别RN的唯一显著预测因子。在单变量或多变量分析中，先前接受WBRT和同时接受ICI和SRS均无统计学意义。在SRS治疗后1年和2年，所有患者的SRN累积发生率分别为3.7% (95% CI 4.2%-6.0%)和6.6% (95% CI 4.2%-9.8%)(图2A)。当通过ICI和SRS时机进行评估时，同步组在SRS后1年和2年的SRN累积发生率(图2B)分别为3.8% (95% CI 1.4%-8.2%)和7.1% (95% CI 3.2%-13.0%)。在非同步组中，srs后1年和2年SRN的累积发生率分别为3.6% (95% CI 1.7%-6.6%)和6.3% (95% CI 3.5%-10.0%)。同步治疗与非同步治疗发生任何级别RN的风险无统计学差异(p = 0.95)。按V12 Gy分层的任何SRN的累积发生率如图3B所示。V12 Gy<10 cm3和V12 Gy≥10 cm3的1年SRN率分别为1.7% (95% CI 0.6 -4.2%)和6.5% (95% CI 3.2%-11.0%)。V12 Gy <的10cm3和 V12 Gy≥10cm3的2年SRN率分别为4.4% (95% CI 2.0%-8.3%)和9.8% (95% CI 5.5%-16.0%); 。V12 Gy组发生任何级别RN的风险差异有统计学意义(p = 0.009)。

表3给出了逻辑回归分析的结果，确定了与SRN发展相关的预测因素。在单变量分析中，SRS治疗的数目较高(OR 1.07, 95% CI 1.03-1.10, p <0.001)，脑转移瘤治疗体积增加(OR: 1.01, 95% CI: 1.00-1.01, p <0.001)， V12 Gy≥10 cm3 (OR 2.12, 95% CI 1.04-4.33, p = 0.04)。在多变量分析中，V12 Gy≥10 cm3 (OR 2.18, 95% CI: 1.07-4.50, p = 0.03)是任何级别RN的唯一显著预测因子。在单变量或多变量分析中，先前接受WBRT和同步接受ICI联合SRS均无统计学意义。

总生存期

对394例患者的总生存期进行了评估。中位OS为25.5个月(95% CI 21.6-31.8)，如图4A所示。用V12阈值评估总生存期，如图4B所示。V12 Gy<10 cm3组和V12 Gy≥10 cm3组的中位OS分别为25.5个月(95% CI 21.6-32.1)和25.1个月(95% CI 20.9-47.7);p = 0.20。

讨论

2018年，Martin等发表了一项对480例脑转移瘤患者的回顾性研究，这些患者要么单独接受SRS治疗(N = 365)，要么接受SRS和ICI治疗(N = 115)。接受ICI合并SRS与SRN风险增加相关(HR 2.56, 95% CI 1.35-4.86, p = 0.004)。然而，他们的研究仅包括38例NSCLC患者，并没有根据免疫治疗的时间来评估RN的风险。我们的分析进一步证实了他们的发现，在395名接受SRS联合ICI的非小细胞肺癌患者队列中，如表2和表3所示，同步接受治疗与任何级别RN (OR 0.59, 95% CI 0.25-1.25, p = 0.20)或SRN (OR 0.83, 95% CI 0.32-1.96, p = 0.67)的风险增加无关。

本研究发现，RN的发展与V12 Gy有很强的相关性，见图3、表2和表3。Minniti等在2011年发表的一项对206例患者的重要研究表明，当V12 Gy≥10 cm3时，RN的风险显著增加。然而，他们的研究包括多种肿瘤类型的患者，并且是在ICIs发展之前进行的。其他回顾性分析报告了SRN发病率与脑辐照体积之间的类似关联;然而，鉴于他们报告的是较早的数据，与接受ICI相关的结果缺失。虽然我们确实观察到，当V12 Gy超过10 cm3时，任何级别和SRN的风险都会增加，但我们的研究仅包括接受ICI的非小细胞肺癌患者。在肿瘤体积较大的患者中，V12 Gy超过10 cm3，在最终和辅助治疗中，使用分割SRS与较低的RN风险相关，而不会影响肿瘤控制。

我们观察到相对较低的RN率，如图1和图2所示。大多数RN病例通过MRI诊断。虽然MRI在这种情况下是有用的，但许多通常与RN相关的影像学发现具有有限的特异性，并且与肿瘤进展具有许多共同特征。在这种情况下，目前正在探索先进的成像技术和核成像模式，并取得了可喜的成果。在2021年美国放射肿瘤学学会会议上，Tom等人提出了一项前瞻性试点研究，其中使用18 F-Fluciclovine 来区分肿瘤进展与RN。他们确定了标准化的摄取值截断值，显示出高敏感性和中等特异性来区分RN和肿瘤进展。使用18 F-Fluciclovine 和先进的成像方式来提高我们对影像学定义的RN的理解仍然是一个重要的前瞻性研究课题。

这项研究有几个局限性。首先，回顾性设计增加了选择偏倚的风险。其次，虽然每个参与机构都要求对RN的诊断达成共识，但没有对所有患者进行集中审查。第三，虽然我们确实有每位患者的V12 Gy，但我们没有关于接受一次以上SRS手术的患者的等剂量线重叠的存在和/或程度的信息。为了减轻这一局限性，只纳入了接受单次分割SRS的患者，并在整个治疗过程中增加了V12 Gy。第四，虽然本研究中所有患者都有NSCLC脑转移，但我们没有组织学亚型(如腺癌与鳞状细胞癌)或分子标志物(如PD-L1表达)的数据，这两者都严重影响ICI药物的选择和这些患者的预后。最后，除一例外，所有患者均仅根据影像学而无病理证实来定义RN。因此，许多影像学诊断的病例可能是与治疗相关的良性病变。此外，ICI的使用与CD8 + T细胞浸润增加有关，当与SRS联合使用时，可能导致与RN具有相似特征的影像学表现。

结论:

当V12 Gy超过10 cm3时，非小细胞肺癌脑转移患者在单次SRS和ICI后发生任何级别RN和症状性RN的风险增加。同时的ICI和SRS似乎不会增加这种风险。放射外科计划技术应以尽量减少V12 Gy为目标。

在接受单次分割SRS和ICI治疗的非小细胞肺癌脑转移患者中，1年和2年任何级别RN和SRN的发生率分别为<10%和<7%。当脑V12 Gy超过10 cm3时，这种风险增加。在SRS的四周内使用ICI不会增加发生RN的风险。大多数发生SRN的患者通过皮质类固醇治疗成功。这类人群的放射外科计划应以维持V12 Gy<10cm3为目标。