《Cancers (Basel)》 2023 年10月11日在线发表法国Institut de Cancérologie Strasbourg Europe (ICANS),的Laure Kuntz  , Clara Le Fèvre , Delphine Jarnet ,等撰写的《重复立体定向放疗治疗局部脑转移瘤失效或远处脑复发:184例回顾性研究。Repeated Stereotactic Radiotherapy for Local Brain Metastases Failure or Distant Brain Recurrent: A Retrospective Study of 184 Patients》（doi: 10.3390/cancers15204948.）。

背景:

立体定向放疗(SRT)的主要优点是延迟全脑放疗(WBRT)和提供消融剂量。尽管有这样的疗效，但SRT一年后远处脑转移瘤(BM)的风险在26%至77%之间，20%至40%的患者需要补救性治疗。再程照射的作用和后果仍不清楚，特别是在生存方面。目的是研究总生存期(OS)和神经无死亡生存期(NDFS)，并明确长期生存的预后因素。

脑转移瘤(Brain metastasis, BMs)是成人颅内最常见的恶性肿瘤，10-40%的肿瘤患者在其肿瘤病史中会发生脑转移瘤。40-50%的脑转移瘤病例是由肺癌引起的，其次是乳腺癌(15-30%)、黑色素瘤(10%)、结直肠癌(3-8%)和肾癌(2 - 4%)。随着全身治疗的效率，靶向治疗的出现，接受这些治疗的患者预期寿命的增加，最后，老年人口的增加，有癌症个人病史的患者发生脑转移瘤和复发的风险更高。

从几项涉及脑转移瘤患者的试验来看，无论采用何种治疗方式，已经放疗的脑转移瘤患者一年局部复发率在5% - 38%之间，一年远处脑转移复发率在22% - 67%之间。这些新的脑转移事件的治疗基于与第一次事件相同的适应证，包括立体定向放疗(SRT)。SRT的主要优点是延迟WBRT，这与认知障碍的发展有关。SRT的第二个优点是提供具有强剂量梯度的消融剂量，允许增加局部控制率。尽管有这样的疗效，但单纯SRT后1年远处脑转移的风险在26%至77%之间。在一项系统综述中，Kuntz等表明，20%至40%的患者在初始SRT疗程后需要补救性治疗。然而，仍不清楚再程照射的作用和后果，特别是在生存方面。

我们的单中心研究报告了一项回顾性分析，这些患者接受了重复的SRT治疗，但没有同时进行WBRT。本分析的目的是研究总生存期(OS)和神经无死亡生存期(NDFS)，并明确长期生存的预后因素。

方法:

我们回顾性回顾了2010年至2020年期间接受过至少两个疗程SRT且未接受过WBRT治疗的患者的数据。

患者和治疗方式

我们查询了我们的机构数据库，以获得接受两次或两次以上SRT治疗脑或局部复发的单个或多个脑转移瘤的患者名单。在SRT前接受全脑放疗(WBRT)或仅在一次SRT后接受WBRT的患者被排除在外。我们确定了2010年1月至2020年6月期间接受治疗的184例患者。给等中心的总剂量为33 Gy，每2天按11 Gy的3次分割给量。此外，当病变测量小于1 cm时，首选一次分割方案，向等中心输送20 Gy。治疗方案的设计使70%等剂量线包含计划靶体积(PTV)，分别对应23.1 Gy或14 Gy的剂量。采用体积调强拉弧疗法(VMAT)的动态构象弧线进行治疗。将立体定向计划计算机断层扫描和计划MRI扫描导入iPlan RT Image (Brainlab®AG, Feldkirchen, Germany)或Somavision (Varian Medical Systems®，Palo Alto, CA, USA)进行图像配准、融合、勾画和计划。

随访

在随访会诊前每三到六个月进行一次磁共振检查，如果合适的话，根据神经症状进行更频繁的检查。OS定义为首次BM诊断至死亡或最后接触日期之间的时间。任何原因导致的死亡都被记录下来，以及神经系统原因导致的死亡。当患者在家中或其他医疗机构去世时，死亡原因主要记录为未知。在病人在医院死亡的情况下，由神经系统原因导致的死亡被定义为癫痫持续状态或脑部受累。

脑转移速度

根据Farris等计算每位患者的最终BMV，类似于Yamamoto等，他们证实了BMV在第二次SRT后预测OS的有效性，以及在第三次和第四次SRT后的有效性。如果新增BMV数分别为4、4- 13和13，则BMV被划分为低、中、高风险组。在第二次、第三次和第四次立体定向放疗后计算BMV分级，采用相同的方法，分别为SRT2、SRT3和SRT4。

结果:

共有184名患者的915个脑转移瘤接受了治疗，并进行了2 - 6次SRT治疗。对于局部(5.6%)或远处(94.4%)BM复发，提供额外的SRT治疗。每次SRT治疗的脑转移瘤中位数为1个，中位数为4个。两次SRT之间的平均时间为8.9个月(95%CI 7.7-10.1)，两次SRT之间的延迟无显著差异。6个月、12个月和24个月的NDFS分别为97%、82%和52%。6个月、12个月和24个月的OS率分别为91%、70%和38%。OS与SRT次数有统计学相关性(HR = 0.48;p<0.01)，递归划分分析(HR = 1.84;p = 0.01)，补救性WBRT (HR = 0.48;p = 0.01)和脑转移瘤速度(高:HR = 13.83;p <0.01;中级:HR = 4.93;p<0.01)。

讨论：

据我们所知，没有其他回顾性研究对复发或新发脑转移瘤的患者和脑转移患者进行了如此多的连续SRT治疗。在这项回顾性的单中心研究中，研究了接受重复SRT治疗局部或脑性复发脑转移瘤而不进行WBRT的患者。在多变量分析中，高SRT疗程、SRT1时高KPS、SRT1时无系统治疗、无WBRT和低BMV分级与OS改善相关。与乳腺癌相比，肺癌和黑色素瘤的NDFS较低。低KPS、原发癌诊断时的高肿瘤分期、低SRT次数、ECM、初始脑转移、SRT1时的脑外进展、高BMV分级、无WBRT和局部复发也与较低的NDFS相关。

相比之下，相对于将SRT与SRT + WBRT进行比较的四项历史研究，我们发现SRT组的中位生存期为8至15.2个月，我们发现中位生存期为18.6个月(95% CI 17.0-21.1)。Kocher等发现接受SRT和接受WBRT患者的OS无显著差异。在这项随机试验中，359名接受完全手术或放射手术治疗的患者被随机分配到辅助WBRT或观察组。本研究纳入患者的年龄、性别、ECOG、原发肿瘤及原发对照特征与我们分析纳入患者的初始特征相似。在EORTC研究的观察组中，33.5%的患者接受了补救性WBRT，而在我们的研究中，这一比例仅为18.5%。救助性WBRT主要是在新发或进展性脑转移数量高、上一次SRT时间短、颅外疾病未得到控制的情况下进行的。在我们的研究中，接受补救性WBRT治疗的患者在SRT1后的中位总生存期为17.3个月(95% CI 16.2-21.1)，在WBRT后的中位总生存期为8.8个月(95% CI 5.9-11.7)，而Kocher和Brown的研究分别为WBRT后的10.9个月(95% CI 9.5- 14.2)和11.6个月(95% CI 9.9-18.0)。先前的一些研究，包括接受两次以上SRT治疗的患者，报道中位OS范围为11至22.4个月。其中，Shuto等报告的中位OS最高，为22.4个月，可能是因为只有16例患者接受了高疗程(平均5.6个疗程)的分析。事实上，在我们的研究中，12%接受4次或以上srt的患者的中位OS为57.4个月(95% CI 30.7 )。对于高、中、低BMV分级，Farris等人报道了初始远端脑衰竭后的中位OS时间分别为4.3、8.4和12.4个月，而我们发现SRT2后的中位OS时间分别为4.2、10.4和12.5个月。我们还发现BMV分级与NDFS bb之间存在显著关联。Farris等发现，在SRT1有两个以上的脑转移瘤与高BMV相关，而我们发现SRT1的脑转移瘤数目与SRT2 (p = 0.04)、SRT3 (p = 0.02)和SRT4 (p = 0.008)和最终BMV (p <0.001)，但脑转移的数量与OS或NDFS均无直接关系，并且是BMV的一个混杂因素。

没有一项研究调查了SRT的重复疗程或分析了BM特征随时间的演变。与随后的SRT1相比，SRT1治疗的脑转移瘤更大，数量更多，手术频率更高。这与SRT2和后续SRT治疗的脑转移瘤形成对比，后者由于系统和密切的脑MRI监测，脑转移瘤的数目和体积较少。

两次SRT之间的时间从一次到下一次保持稳定，而我们可能预期由于全身性疾病控制、全身性治疗和肿瘤细胞数量的减少而增加，或者由于放射治疗或全身性治疗的逃逸而减少。在当前系列中观察到的两次SRT之间的中位数时间与其他作者报道的时间相当。因此，在两次SRT之间，Koiso等报告为6.4个月(最小最大值:0.5-74.4)，Kim等人报告为6.4个月(最小最大值:2.5-42.7)，Fritz等人报告为5.8个月(最小最大值:0.9-35)。

对这些系列报告重复SRT疗程结果的分析引入了固有的选择性生存偏差。这项研究涉及了一个非常有选择性的亚组患者的各种原发癌症。因此，病人是否因为反复治疗而活得更久，还是因为反复治疗而活得更久，这个问题仍然存在。Kuntz等人的研究表明，在所有的重复SRT过程中，患者的特征是稳定的，尤其是KPS、脑外进展、脑转移瘤体积、脑转移瘤数目和手术处理。

患者存活时间越长，出现局部或远端脑复发的可能性越大。该分析的结果更多地反映了患者的病情，而不是SRT次数与总生存期之间的因果关系。这就是为什么我们试图通过两种方式打破这种恶性循环。首先，我们确定了长期幸存者或对SRT有反应的患者。在SRT1后存活超过2年的患者平均有三次SRT，两次SRT之间的时间很长，BMV等级低，没有WBRT。其次，我们研究了至少进行三次SRT治疗的患者在SRT1或SRT3后的生存率。SRT1时高KPS和SRT2时低BMV分级与较好的OS相关。先前的一些研究表明，在BM治疗的患者中，OS与原发癌之间的相关性存在争议。然而，我们确定了原发肿瘤与OS、NDFS和长期生存之间的关联，这表明并非所有患者都能从重复SRT中受益，这取决于其原发肿瘤。

在预后不良的患者(活动性颅外疾病，高BMV分级)中，目前的困境在于选择立体定向治疗还是选择无特异性治疗的姑息治疗。然而，这种选择对于预后前景不佳，但表现出痛苦症状的患者尤其具有挑战性，这些症状可能通过单次分割立体定向治疗得到缓解。在个性化医疗的时代，预后和预测图越来越多地应用于肿瘤学领域。Nieder等开发了实体瘤脑转移瘤患者的OS、NDFS和新发远处脑转移的预后和预测图。年龄、性别、ECOG、KPS、原发肿瘤组织学、肿瘤分期、原发部位对照、ECM、脑转移瘤数目和最大脑转移瘤体积在不同形态图上可预测OS。这些结果与我们在多变量分析中发现的OS的预测因素非常相似。Holub等研究了47例患者的55个局部复发转移的OS预测因素。诊断时和补救性SRT期间没有ECM，以及没有远处BM，与SRT2后更好的OS相关。在本研究的单变量和多变量分析中，这些数据也被发现可以预测OS。2010年，Ammirati等指出，没有足够的数据对局部复发性脑转移或远处脑转移的治疗提出明确的建议。如今，补救性和重复SRT已成为治疗数目有限的新发脑转移的公认医疗标准。然而，局限性脑疾病的定义在不断变化，从几年前的1到3个脑转移瘤到5个脑转移瘤，如果累积容积小于25-30 mL，有时可达10个脑转移[瘤。需要进一步的回顾性和前瞻性比较研究来验证我们的发现。基于诊断时和每次SRT时患者特征的图可以帮助临床医生确定哪些患者将从补救性SRT中受益。

结论:

与乳腺癌相比，肺癌和黑色素瘤的NDFS较低。低KPS、低SRT次数、同步脑外转移、同步脑转移、SRT1时脑外进展、高BMV分级、无WBRT和局部复发也与较低的NDFS相关。SRT1时高KPS和低BMV分级是较好OS的预后因素，与BM复发事件的次数无关。

基于这些结果，从重复SRT中获益最多的患者是那些接受过肾癌或乳腺癌治疗的患者，那些一般情况良好的患者，那些没有接受全身治疗或ECM的患者，以及那些BMV等级低的患者。最后，SRT1时高KPS和低BMV分级是较好OS的预后因素，与BM复发事件的次数无关。