【中国声音】夏小雨/李小俚教授团队：基于经颅磁刺激联合脑电图技术评估意识障碍患者脊髓电刺激的神经调控效应 - 脑医汇 - 神外资讯

近期，解放军总医院神经外科医学部派驻第七医学中心神经外科夏小雨研究团队与北京师范大学李小俚教授团队合作在COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE期刊发表题为Evaluating the effect of spinal cord stimulation on patient with disorders of consciousness: A TMS-EEG study 学术论文，旨在利用经颅磁刺激联合脑电图技术（简称TMS-EEG）研究脊髓电刺激（spinal cord stimulation, SCS）对意识障碍（植物人）患者的神经调控作用，通过TMS-EEG的量化指标（时域：快速扰动复杂指数，PCIst；频域：自然频率，NF）评估SCS对患者大脑活动的影响。结果发现：1）SCS可以调节DOC患者的皮层活动，包括时间复杂性和固有频率；2）脊髓刺激引起的皮层活动变化与患者的意识水平有关；3）TMS-EEG是一种可靠的技术手段，用于评估SCS在DOC患者的调控作用。

前言

意识障碍（DOC）是严重脑损伤导致的觉醒和/或觉知改变的脑状态，包括心脏骤停、创伤性脑损伤（TBI）和脑出血。DOC通常包括无反应觉醒综合征（UWS）和最小意识状态（MCS）。UWS患者虽然觉醒功能正常（能够睁眼）但没有意识活动，具有睡眠-觉醒周期，但不具备正常人一样的睡眠周期特征。MCS患者表现出明确但有限的意识行为反应，如视物追踪、伤害性刺激定位，可重复的遵嘱等行为活动。我国每年至少新增DOC患者10万。DOC患者通常需要长期的护理和治疗，医疗费用巨大，我国DOC患者人均年治疗费用高达50~100万元。由此可见，DOC是一个重大的公共卫生问题，它不仅给患者带来直接伤害，给家属带来巨大的经济和精神压力，也给国家和社会带来沉重负担。DOC患者的意识康复是一个挑战性难题。近年来，多种治疗方法已应用于DOC领域，如经颅直流电刺激（tDCS）、经颅磁刺激（TMS）和深部脑刺激（DBS）。脊髓刺激（SCS）作为一种有效的神经调控技术，在DOC领域受到越来越多的关注。

与非侵入性方法相比，SCS可以直接刺激中枢神经系统，提供更强大的刺激效果。同时，SCS是一种可行的侵入性方法，具有成本低、风险低、术后管理方便等优点。2013年，Giuseppe等人回顾了10项SCS研究的结果，发现308名DOC患者中有159名（51.6%）在SCS后表现出神经功能和觉醒改善的临床反应。在我们之前的研究中，脑电图结果证实SCS可以改善DOC患者皮层的节律活动和复杂性，并提高DOC患者皮层网络的交互效率。该结果不仅为验证脊髓刺激的效果提供了脑电图证据，而且证实了脊髓刺激对DOC患者皮层的影响有助于意识的恢复。然而，SCS对DOC患者的作用机制尚不清楚。

经颅磁刺激结合脑电图（TMS-EEG）是测量大脑活动的有效方法，经常被用来研究不同神经调控技术的效果。我们团队之前研究利用TMS-EEG证实了rTMS和tDCS能够改善DOC患者的皮层兴奋性，此外，我们提出了量化TMS-EEG时域和频域量化指标，可以直接量化意识相关的神经活动。

本研究记录了20例DOC患者在SCS前后的CRS-R值和TMS-EEG数据，并研究了SCS对皮层活动（时间复杂性和固有频率）的变化，为描述SCS对DOC患者大脑活动的影响提供了可靠的定量指标。

方法

患者信息

纳入标准包括：脊髓刺激系统手术后的DOC患者，年龄范围：20-60岁，无神经精神疾病或癫痫病史。研究招募了20名SCS手术后的DOC患者，并与患者家属签署知情同意书。患者年龄在22至65岁之间，包括10个UWS和10个MCS，患者意识状态通过昏迷恢复量表修订（CRS-R）值评估得到。研究中，一名专业神经外科医生经过至少3次评估，从而确定DOC患者的CRS-R值。患者的病因包括创伤（2名）、出血（12名）和缺氧（6名）。排除标准为TMS禁忌症（头部金属、颅骨缺损、难治性癫痫）、镇静药物和不受控制的生理状况（高肌肉张力和持续咬紧牙关）。

实验设计

我们使用CRS-R和TMS-EEG测量了患者在一次SCS前后（Pre-SCS and Post-SCS）的意识行为和皮层活动，并分析了脑电图特征（时间复杂性和固有频率）的变化。实验设计如图1所示。SCS通过释放刺激脉冲来调节中枢神经系统。本研究的脉冲参数包括刺激频率（70Hz）、刺激带宽（210μs）和刺激电压（3V），如图1（B）所示。我们设计了TMS-EEG采集流程，如图1（C）所示。

图1. 实验设计

结果

CRS-R评分

单次SCS后，MCS组和UWS组的CRS-R值没有改善（MCS: 9.9 ± 1.52 at Pre-SCS, 10.2 ± 1.48 at Post-SCS; UWS: 5.6 ± 1.26 at Pre-SCS, 5.7 ± 1.34 at Post-SCS）。4名患者（3MCS，1UWS）的CRS-R值增加了1分，但他们的意识行为没有任何改善。此外，随访结果（>6个月）显示，7名患者（5/10 MCS，2/10 UWS）表现出更多的意识行为，如视物追踪、伤害性刺激的定位、遵嘱活动和功能交流行为。

TMS-EEG时域特征

图2显示了MCS组在SCS前后的TEP结果。TEP的蝶形图显示，在Post-SCS 的100毫秒和300毫秒左右的振幅增加。Post-SCS的TEP峰值（N100，N280）振幅（N100:1.25±0.65；N280:1.01±0.41）大于Pre-SCS（N100:0.86±0.64；P300:0.53±0.32）。GMFP的统计分析证明，Post-SCS的振幅变化显著大于Pre-SCS的振幅变化（p<0.05），如（B）和（E）所示。（C）和（F）显示在Post-SCS时TEP距离矩阵具有更多的时域变化。0至400ms时间段比在-400至0ms时间段相比，TMS诱发了显著的振幅变化。在SCS-Pre，振幅在100ms和300ms左右表现显著变化。在Post-SCS，振幅变化更大，持续时间更长。

图3. MCS在SCS-Pre和SCS-Post的TMS-EEG结果

SCS-Pre和SCS-Post的（A，D）TMS-EEG蝶形图、（B，E）TMS-EEG的GMFP和（C，F）TMS-EEG的距离矩阵

同样，在时域上分析了UWS的TEP特征。图3（A，D）显示TMS只能在UWS患者中引起微弱的短期皮层活动。SCS前后TEP峰值（N100，N280）的振幅基本相同（N100:0.31±0.12，0.31±0.11；N280:0.26±0.14，0.32±0.24）。（C）和（F）显示了在Pre-SCS and Post-SCS时TEP的距离矩阵具有较小的时域变化。

图4. UWS在SCS-Pre和SCS-Post的TMS-EEG结果

SCS-Pre和SCS-Post的（A，D）TMS-EEG蝶形图、（B，E）TMS-EEG的GMFP和（C，F）TMS-EEG的距离矩阵

图4显示了SCS前后TEP在时域中的复杂性变化。在UWS组中，SCS没有引起PCIst的显著变化（14.27±5.05对13.62±4.93，p>0.05）。详细地说，6名UWS患者的PCIst在SCS后降低，4名UWS病人的PCIst增加，如图4（A）所示。与SCS前相比，MCS患者的PCIst值在SCS后显著增加（24.15±3.22 vs.33.01±4.68，p<0.05）。详细地说，所有患者的PCIst值在SCS后均增加。

图4. MCS and UWS 的PCIst 结果

（A）MCS在Pre-SCS 和Post-SCS的 PCIst 结果; (B) UWS 在Pre-SCS 和Post-SCS的 PCIst 结果. ✴✴表示p < 0.005

TMS-EEG频域特征

我们比较了SCS前后的TEP频域特性。图5（A）显示了MCS组F3电极的TEP。在40–200 ms的时间段内，Post-SCS的F3 TEP振幅大于Pre-SCS（图5（B，C））。F3 TFP显示，在0–100 ms的时间段内，10–15Hz的功率在Post-SCS增加。此外，与Pre-SCS相比，TMS在Post-SCS诱发30Hz的振荡活动。图5（D、E、F）显示，UWS组F3-TEP的振幅和TFP在Pre-SCS 和Post-SCS没有显著变化。

图 5. F3 电极在Pre-SCS and Post-SCS的TFP结果

(A) MCS 和 (D) UWS F3 TEP 在 Pre-SCS (蓝线) 和Post-SCS (红线); MCS 的F3 TFP 在(B)Pre-SCS 和(C)Post-SCS; UWS 的F3 TFP在(E)Pre-SCS and (F)Post-SCS. TFP 表示时频分析结果

研究计算比较SCS前后TEP的固有频率（NF）。图6（A）显示了UWS组中F3-TEP的NF结果。UWS中的NF频带范围为1–7Hz。脊髓刺激前后NF无显著变化（3.6±1.51 vs.3.9±1.60，p>0.05）。MCS患者在Post-SCS的F3-TEP的NF显著高于Pre-SCS（8.2±1.69 vs.10.6±1.71，p＜0.005）。所有MCS患者在Post-SCS的F3-TEP的NF增加（图6（B））。

图6. MCS and UWS 的NF 结果.(A) MCS 的NF结果

在Pre-SCS 和Post-SCS; (B) UWS 的NF 结果在Pre-SCS and Post-SCS. ✴✴ 表示p < 0.005

脑电特征和CRS-R分值相关性

最后，我们计算了基线CRS-R值和TEP时频域特征的相关性。计算SCS前后PCIst和NF的差异，分别定义为ΔPCIst和ΔNF。图7（A）显示患者的CRS-R评分与ΔPCIst显著相关。MCS患者的ΔPCIst大于UWS患者（r=0.67，p＜0.005）；在所有患者中，F3的ΔNF与CRS-R值之间存在显著的正相关（R=0.72，p<0.001）。

图7. 脑电特征和CRS-R分值相关性ΔPCIst 和基线CRS-R 分数相关性; (B) ΔNF 和基线CRS-R 分数相关性. ΔPCIst 表示PCIst 在Pre-SCS 和Post-SCS的差异; ΔNF示NF在Pre-SCS 和Post-SCS的差异。

结论

脊髓电刺激SCS可改善DOC患者皮层兴奋性和振荡性，从而促进意识恢复。经颅磁刺激联合脑电图是一种评估SCS神经调控效果的有效工具。

通讯作者简介

夏小雨副主任医师

中国人民解放军总医院神经外科医学部副主任医师

北京协和医学院八年制医学博士，清华大学医学院生物医学工程系博士后

中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会委员，中国康复医学会智能康复专业委员会青年工作组委员，北京医师协会神经调控与人机交互专家委员会委员

专业特长：擅长昏迷（植物人）促醒全疗程的综合治疗、功能性疾病的神经调控治疗，包括：昏迷病人神经调控促醒治疗；帕金森病等神经疾病的DBS手术治疗；脊髓损伤的脊髓电刺激治疗；严重疼痛的脊髓电刺激或药物泵植入治疗；难治性癫痫、脑卒中后康复的迷走神经电刺激（VNS）治疗；大小便功能障碍的骶神经电刺激治疗。昏迷促醒的SCS手术完成数量国内领先

参与省部级以上科研基金项目十余项，主持原陆军总医院创新培育基金1项、首都特色临床基金1项。在国内外期刊发表专业相关论文三十余篇，参编参译意识障碍、功能神外相关专著5部。临床成果《慢性意识障碍综合系统性诊断与治疗技术体系的建立及应用》获得第七届（2021年度）北京医学科技奖二等奖

李小俚教授

二级教授、博士生导师，国家杰出青年基金获得者（2010），德国洪堡学者（2000）

1997年获哈尔滨工业大学机械制造工学博士学位，1998-2009年香港城市大学制造工程与工程管理系研究员、德国汉诺威大学IFW洪堡学者、英国伯明翰大学计算机学院研究员

现任北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室副主任/脑调控与认知增强研究中心主任，International Consortium of Autism Institutes，co-founder，中国老年学和老年医学学会睡眠科学分会副主任委员，中国神经科学学会意识与意识障碍分会副主任委员

当前主要从事神经工程的研究与转化，主持过科技部、基金委等科研项目18项，已在SCI期刊发表论文250篇，专利60多项

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