【中国声音】微血管在ICG-FLOW800中对预测烟雾病患者脑过度灌注综合征的价值

第一作者：郭忠翔¹

通讯作者：丰育功¹

其他作者：阎朝辉²，瞿钒¹，程德奎³，王超¹

作者单位：¹青岛大学附属医院神经外科，²海阳市人民医院神经外科，³聊城市人民医院神经外科

Guo, Z., Yan, Z., Qu, F. et al. The value of indocyanine green-FLOW800 in microvasculature for predicting cerebral hyperperfusion syndrome in moyamoya disease patients. Sci Rep 13, 18352 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-45676-1

摘要

目的：探讨通过使用吲哚青绿（ICG）-FLOW800视频血管造影来评估吻合口周围小区域微血管（SRMV）的血流动力学变化，是否能更好地预测CHS的发生。

方法：选择在青岛大学附属医院神经外科自2021年7月至2022年8月期间接受颞浅动脉-大脑中动脉（STA-MCA）血管搭桥术的31例（36个大脑半球）烟雾病患者作为研究对象，进行了术中ICG-FLOW800分析。在吻合口周围的SRMV和相较粗大的MCA中确定了研究区域。计算半达峰时间（TTP_1/2）、脑血容量（CBV）和脑血流量（CBF）。根据术后有无CHS，将患者分为CHS组和非CHS组，并比较了上述血流动力学参数。使用ROC分析评估了ΔCBV、ΔCBF和ΔTTP_1/2在预测MCA和SRMV术后CHS方面的诊断精确度。

结果：SRMV的ΔCBV和ΔCBF均显著高于MCA（P<0.001）。与非CHS组相比，CHS组SRMV和MCA的ΔCBF和ΔCBV显著增大（p<0.001）。SRMV和MCA在ROC曲线上的ΔCBF和ΔCBV具有很高的灵敏度和特异性（SRMV：ΔCBF，AUC=0.8586；ΔCBV，AUC=0.8158.MCA:ΔCBF，AUC=0.7993；ΔCBV，AUC=0.8684）。

结论：ICG-FLOW800视频血管造影验证了MMD患者搭桥手术前后吻合口周围MCA和SRMV的不同血流动力学变化。对于预测CHS，SRMV的ΔCBF和MCA的ΔCBV具有相对较高的诊断准确性。

关键词：烟雾病、脑高灌注综合征、微血管、感兴趣区、吲哚青绿视频血管造影、血流动力学

引言

烟雾病（MMD）是一种病因不明的罕见慢性缺血性脑血管疾病，其特征是颈内动脉末端逐渐狭窄或闭塞，并在其周围形成异常血管网。这种异常的血管网十分脆弱，可能破裂、出血或导致一过性脑缺血。直接血运重建，如颞浅动脉和大脑中动脉（STA-MCA）之间的吻合，可显著降低脑出血和脑缺血的风险。MMD搭桥手术的一个危险并发症——脑过度灌注综合征（CHS）可导致严重头痛、失语、癫痫发作、局灶性神经功能缺损，甚至颅内出血。尽管这些患者的最终结果大多良好，但因为对高灌注的处理与对缺血的处理是相互矛盾的，因此，术后CHS的早期预测变得尤为重要。许多研究已经证实了搭桥手术后的血流动力学变化，这种血流动力学功能障碍似乎是CHS的预兆。目前，绝大多数通过ICG-FLOW800视频血管造影预测MMD术后CHS的研究都将感兴趣区（ROI）的选择放在手术吻合的MCA和周围其他较粗的血管上。在本研究中，我们将ROI选择目标转移到了微血管。我们将受体动脉周围小范围内的血管末端分支称为“小区域微血管”（SRMV）（图1）。我们使用ICG-FLOW800视频血管造影评估搭桥手术前后吻合口周围MCA和SRMV的血流动力学变化，验证在MMD直接血流动力学重建后，SRMV的血流动力学变化是否可用作CHS的预测指标，并计算和比较MCA和SRMV分别预测CHS的诊断准确性。

图1：两种ROI之间的区别。红色方框代表的ROI是SRMV，蓝色方框代表的ROI是MCA。

资料与方法

一、研究对象

我们对2021年7月至2022年8月期间在我院接受STA-MCA搭桥术的31例MMD患者的36个大脑半球进行了回顾性调查。根据术后有无CHS，将患者分为CHS组和非CHS组。术后一个半球（1名患者）出现新的脑梗塞，术后CT或MRI扫描显示，其余患者均未出现脑出血或脑梗塞。所有病例均采用ICG-FLOW800视频血管造影术进行术中血流动力学特征描述。所有患者均遵循国家卫生和计划生育委员会脑卒中防治工程委员会制定的中国MMD和moyamoya综合征诊治指南。手术前，每位患者都进行了磁共振灌注成像检查，以确认低灌注区域。本研究获得了青岛大学附属医院机构伦理审查委员会的批准（批准文号：QYFYWZLL28127）。研究参与者（包括未成年人的法定监护人）均已知情同意。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》（www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html）要求。

二、ICG-FLOW800血流动力学分析和手术方法

所有手术均由我院一名经验丰富的神经外科主任医师实施。额颞部开颅手术后进行了ICG-FLOW800分析。选择与STA的直径、走向和灌注相匹配的受体动脉。将ROI的最大荧光强度作为血流峰值，可近似认为是脑血容量（CBV）；将半达峰时间（TTP_1/2）作为延迟时间；将曲线的斜率作为脑血流量（CBF）。首先在受体动脉和周围其他较粗的动脉分支上设置ROI，然后计算CBF、CBV和TTP_1/2等血流动力学参数。然后将ROI设在SRMV，再次计算上述血流动力学参数。为了检查血管再通情况，在STA与受体动脉端侧吻合后再次进行了ICG-FLOW800分析并重新计算上述两个ROI的血流动力学参数。

三、CHS的定义和术后管理

我们将CHS定义为术中ICG血管造影显示STA-MCA搭桥血管通畅，以及术后第一天MRI-ASL显示吻合口处CBF增加。几天内，患者出现持续头痛、短暂性失语、对侧肢体麻木无力、对侧面部麻痹和构音障碍等神经功能缺损。两周后，患者基本恢复正常。排除了其他异常情况，如术后新发脑梗塞和颞肌表面压迫等。所有术后患者都要严格控制液体的摄入和排出。中心静脉压和血压也受到严格监控。术后第一天进行颅脑CT和MRI-ASL，以明确颅内情况和脑血流灌注情况。术后两周内，如果患者出现新的症状或原有症状加重，则进行颅脑CT或MRI检查，以排除脑出血或脑梗塞。

四、统计学方法

根据术后有无CHS，将患者分为CHS组和非CHS组。根据所选ROI的类型，将患者分为SRMV组和MCA组，并对SRMV组和MCA组的血流动力学数据进行配对样本t检验。CHS组和非CHS组采用独立样本t检验进行比较。用均数±标准差（SD）表示描述性变量。受试者操作曲线（ROC）分析用于评估血流动力学参数的预测灵敏度和特异性。用ROC分析法计算出的最大曲线下面积（AUC）来衡量诊断精确度。尤登指数分析用于确定血流动力学变量预测CHS的理想阈值。数据库管理和统计分析由GraphPad Prism 9和IBM SPSS Statistics 27软件完成。选择P<0.05作为统计学显著性阈值。

结果

一、人口统计学资料

36个大脑半球中有一个在手术后出现了新发脑梗塞。这1个半球（1名患者）被排除在研究之外。本研究包括35个大脑半球（10名男性患者的12个半球和21名女性患者的23个半球），平均年龄为51.97岁，年龄范围为15-72岁（表1）。在CHS组中，35个半球中有16个（45.7%）在血管再通后出现血流动力学紊乱症状，如失语、抽搐和肢体麻木。其余19例（54.3%）为非CHS组，表现为无症状或轻微头痛。两组患者在性别、年龄和手术侧方面没有统计学差异（P>0.05）。

表1：有CHS组和无CHS组的临床参数比较

二、组间血流动力学数据差异

对SRMV组和MCA组以及CHS组和非CHS组的血流动力学数据进行了比较（图2、图3）。SRMV组的血流动力学参数值如下：ΔCBF，86.99%±50.03%；ΔTTP1/2，-28.07%±35.16%；ΔCBV，67.82%±34.14%。在MCA组，血流动力学参数值如下：ΔCBF，54.61%±42.73%；ΔTTP1/2，-25.58%±37.33%；ΔCBV，42.69%±34.21%。与MCA组相比，SRMV组的ΔCBF和ΔCBV均显著升高（p<0.001），而ΔTTP1/2则略低（p=0.061）。CHS组SRMV的血流动力学参数值如下：ΔCBF，119.51%±45.66%；ΔTTP1/2，-36.46%±28.98%；ΔCBV，87.89%±33.62%。同样，MCA的血流动力学参数值如下：ΔCBF，77.69%±45.09%；ΔTTP1/2，-33.56%±30.72%；ΔCBV，65.59%±29.48%。非CHS组SRMV的血流动力学参数值如下：ΔCBF，59.62%±35.48%；ΔTTP1/2，-21.01%±38.98%；ΔCBV，50.91%±24.48%。同样，MCA的血流动力学参数值如下：ΔCBF，35.17%±29.69%；ΔTTP1/2，-18.85%±41.73%；ΔCBV，23.41%±25.04%。与非CHS组相比，CHS组SRMV和MCA的ΔCBF和ΔCBV明显升高（p<0.001），而TTP1/2略低（p=0.199，p=0.251）。

图2：SRMV组和MCA组的血液动力学参数分析。与MCA组相比，SRMV组的ΔCBF（86.99% vs. 54.61%，p<0.001）和ΔCBV（67.82% vs. 42.69%，p<0.001）均大幅增加，而ΔTTP1/2则略低（-28.07% vs. -25.58%，p=0.061）。

图3：对CHS组和非CHS组的血液动力学参数进行分组分析。与非CHS组相比，CHS组的ΔCBF（SRMV，119.51% vs. 59.62%，p<0.01；MCA，77.69% vs. 35.17%，p<0.001）和ΔCBV（SRMV，87.89% vs. 50.91%，p<0.01；MCA，65.59% vs. 23.41%，p<0.001）在SRMV组和MCA组均明显升高。，相反，ΔTTP1/2（SRMV，-36.46% vs. -21.01%，p=0.199；MCA，-33.56% vs. -18.85%，p=0.251）略低。

三、血液动力学参数的ROC分析

分别用ROC曲线分析SRMV组和MCA组与术后CHS相关的各项参数（图4）。SRMV组ΔCBF的理想临界值为95.04%（灵敏度：81.25%，特异性：84.21%，尤登指数：0.6546），AUC为0.8586（95%CI，0.7311-0.9860，p=0.0003），可用于识别CHS患者。理想阈值为66.99%（灵敏度：75.00%，特异性：78.95%，尤登指数：0.5395）时，ΔCBV的AUC为0.8158（95%CI，0.6700-0.9616，p=0.0015）。相比之下，ΔTTP1/2的AUC为0.5987（95%CI，0.4095-0.7879，p=0.3205），诊断不够准确。MCA组的ΔCBF理想临界值为86.77%（灵敏度：56.25%，特异性：100%，尤登指数：0.5625），AUC为0.7993（95%CI，0.6378-0.9608，p=0.0026），可用于识别CHS患者。理想阈值为49.24%（灵敏度：75.00%，特异性：89.47%，尤登指数：0.6447）时，ΔCBV的AUC为0.8684（95%CI，0.7462-0.9907，p=0.0002）。相比之下，ΔTTP1/2的AUC为0.5822（95%CI，0.3901-0.7744，p=0.4078），诊断不够准确。

图4：SRMV组和MCA组血液动力学参数的ROC曲线分析。结果显示，SRMV组的ΔCBF和MCA组的ΔCBV具有相对较高的诊断准确性（SRMV组：ΔCBF，AUC=0.8586，95%CI，0.7311-0.9860，p=0.0003；ΔCBV，AUC=0.8158，95%CI，0.6700-0.9616，p=0.0015。MCA组：ΔCBF，AUC=0.7993，95%CI，0.6378-0.9608，p=0.0026；ΔCBV，AUC=0.8684，95%CI，0.7462-0.9907，p=0.0002）。相反，两组中ΔTTP1/2的诊断准确率都很低（AUC=0.5987，AUC=0.5822）。

四、典型案例

我院接诊了一位51岁的女士，她头痛和四肢无力已有一年。术前磁共振灌注成像检查显示右半球灌注不足。DSA显示右侧大脑前动脉（ACA）和MCA闭塞，周围有moyamoya血管形成。在排除任何手术禁忌症后，对右侧进行了STA-MCA搭桥术。术中，通过ICG-FLOW800视频血管造影，分别在SRMV和MCA设置了ROI。对两个不同ROI的血流动力学参数分析表明，SRMV的ΔCBF和ΔCBV比MCA增加得更明显。术后第二天，患者出现失语。术后磁共振灌注成像显示，右侧大脑灌注比术前明显增加（图5）。

图5：DSA显示右侧ACA和MCA闭塞，并伴有moyamoya血管形成（A）。ASL显示右半球灌注不足（B）。通过ICG-FLOW800选择合适的受体血管（C）。分别在SRMV和吻合口周围较粗的MCA设置ROI并进行血流动力学分析（D、E）。ICG-FLOW800显示血液重建良好（F）。术后第二天，患者出现失语，ASL显示灌注量较术前有所增加（G）。

讨论

我们使用ICG-FLOW800进行的分析表明，SRMV组和MCA组之间的ΔCBF和ΔCBV存在显著差异。SRMV组中的ΔCBF相较MCA组具有更高的诊断准确性，可作为CHS高危人群的可选预测指标。MCA组中的ΔCBV相对SRMV组具有更高的诊断准确性，我们考虑可能与血管管径有关。当SRMV的ΔCBF大于95.04%或MCA的ΔCBV大于49.24%时，更有可能发生CHS，当然这一结果还需要更多的大型前瞻性研究来证实和纠正。

当搭桥手术产生的局部血流动力学变化过大时，就会导致脑灌注受损，并可能导致术后神经功能损伤和不良临床后果。SPECT或PET是检查脑灌注的常用方法，然而，随着成像技术的快速发展，磁共振灌注成像已逐渐成为MMD血流动力学监测的重要工具。动脉自旋标记（ASL）可用于评估MMD的侧支循环灌注。据报道，其测量结果与金标准方法相符。另一项比较SPECT和ASL成像测量脑血管疾病患者脑血流的研究表明，ASL灌注成像可用于确定脑灌注状态。由于MRI-ASL是一种无创技术，无需注射外源性造影剂，无放射性，而且通常更快、更便宜，因此已逐渐取代SPECT、PET和其他有创检查，用于评估MMD患者的脑血流动力学。因此，我们使用ASL评估患者手术前后的脑灌注状况。血管重建术后MMD的严重并发症之一是CHS，尤其是在成人中，发病率可能达到50%。年龄、出血、术前CBF值低、术后CBF急剧增加、优势半球手术、手术时间较长以及术后血压管理不力是影响CHS的特定因素。吻合部位周围的血流动力学变化与术后CHS之间的相关性已有报道。有多篇论文报道，由于慢性缺血，代偿血管最初处于血管麻痹状态，搭桥手术引起的血流动力学过度变化可能导致CHS。CHS的主要临床表现为头痛、一过性失语、对侧肢体麻木无力、对侧面部麻木和构音障碍，通常在术后几天内出现，并可在两周内恢复基本正常。在围手术期通过影像学检查检测CHS对预防严重的术后并发症非常重要。目前常规的头颅MR、CT和其他影像学检查主要针对术后脑组织形态学，主要是为了排除术后脑出血或脑梗死，对CHS的诊断有间接作用，而CHS的发生主要是血流动力学变化的结果。因此，脑血流动力学方面的影像学检查对CHS的诊断尤为重要。在我们的研究中，通过应用ICG-FLOW800视频血管造影术比较了手术前后吻合口周围血流动力学的变化，该造影术可有效反应局部脑组织灌注量的变化。

ICG是一种近红外荧光三碳氰化物染色剂，最大吸收峰为805纳米，最长荧光峰为835纳米。吸收后的能量之一就是荧光。ICG脑血管造影可用于颅内和颅外血管搭桥手术，以观察移植物的走向、血管有无塌陷、扭曲和周围组织对血管的压迫，并观察穿支血管、供血动脉和手术视野中显露的远端血管的通畅情况。FLOW800（Zeiss Meditec，Oberkochen，Germany）彩色荧光血管造影是ICG荧光血管造影的技术升级，它能捕捉ICG荧光血管造影参数的信息，如“通过时间”和“荧光强度”，以便使用集成在手术显微镜中的FLOW800软件进行后处理分析。FLOW800软件经过后处理和分析，可提供血流动力学和灌注变化视觉延迟的彩色图，从而对搭桥前后吻合区域的灌注区域进行比较。彩色图的颜色代码由ICG造影剂流经部位的顺序决定，这些部位随着ICG造影剂流经时间的长短而分阶段着色。这种彩色图像更加直观、生动，能提供更多血流细节。

ICG-FLOW800视频血管造影清晰直观地描述了手术区域备选受体血管群的分布情况，有助于手术决策和根据血流动力学特征评估选择受体血管。结合重建前后的血流动力学特征，它可为预测术后短期神经功能缺损和围手术期管理提供指导。

国际上对MMD患者ICG-FLOW800视频血管造影术血管重建前后的血流动力学分析研究大多集中在吻合口周围较粗的血管，如STA和MCA。事实上，我们通过ICG-FLOW800视频血管造影对搭桥手术中的血液动力学分析是即刻的。然而，我们在临床工作中发现，吻合口周围的血流此时往往处于血流动力学紊乱状态，如湍流甚至逆流。我们怀疑在这种紊乱状态下得出的血流动力学参数是不准确的。同样，对得出的参数进行分析的结果也可能无法准确代表脑组织的实际灌注情况。因此，我们将ROI的选择转移到了微血管。我们认为，微血管是直接灌注脑组织的“末端血管”，似乎能显著降低血液动力学对脑部灌注的影响。

国际上对MMD患者大脑皮层微血管的研究大多侧重于解剖分析。Czabanka等人发现，MMD患者大脑皮层微血管密度（MD）和微血管直径显著增加，导致微血管表面积（MVSA）增加。在MMD患者中，微血管表面积的增加与动脉微血管通过时间的增加呈正相关，而与脑血管储备能力呈负相关。根据Wang等人的研究，MD值越高的患者侧支发育越充分，脑-硬脑膜-动脉贴敷术的治疗效果也越好。有关其血液动力学相关性的研究报告相对较少。KenjiUda等人使用FlowInsight软件对微血管的CBF、TTP和平均转运时间（MTT）进行了研究，但由于可及性问题，这种方法尚未得到广泛应用。HarutoUchino等人应用ICG视频血管造影分析皮质血管，预测MMD患者直接搭桥手术后的CHS，但未与其他血管进行比较分析。

因此，我们提出了SRMV的概念，并使用ICG-FLOW800血流动力学分析软件对搭桥前后的ROI模式选择“矩形”，ROI大小选择“小”。选择受体动脉周围血管的末端分支作为血流动力学分析的ROI，并与粗大的受体动脉进行对比分析，从而充分反应血流动力学对实验结果的影响。与粗大的受体动脉相比，SRMV中不仅有微血管，可以大大减少血流动力学干扰对分析结果的影响，而且还有大部分微血管直接灌注的脑组织。通过分析脑组织荧光强度的变化，可以更直观、更真实地反映脑组织的实际灌注情况，对所获得的数据进行更准确的分析，为预测术后CHS的发生提供更准确的结果。本研究通过分析SRMV的血流动力学变化，完善了利用ICG-FLOW800视频血管造影术对MMD患者术中ROI选择的研究，使SRMV的血流动力学参数变化成为MMD患者术后CHS的有效预测指标之一。此外，结合控制液体摄入量和排出量，严格监测中心静脉压和血压，可提前预防CHS，从而改善临床预后。

这项研究存在一定的局限性。首先，ICG-FLOW800视频血管造影只能测量大脑皮层区域的血流动力学因素，不能充分反映全局血流情况。其次，ICG注射速度和位置的不同可能会影响各血液动力学参数的数值。最后，作为一项回顾性研究是本研究的另一个局限性。样本量小、单中心研究等因素也可能影响研究结果的推广性。我们相信，将来会有更先进的工具和大样本的多中心测试来进一步证实或纠正本研究的结果。

通讯作者简介

丰育功教授

青岛大学附属医院

医学博士，青岛大学附属医院神经外科主任。主任医师，教授，博士研究生导师,博士后合作导师

现任中华医学会神经外科分会全国委员、中华医学会神经外科分会脑血管外科学组委员、中国医师协会神经外科医师分会脑血管病专委会委员、中华医学会山东省神经外科分会副主任委员、山东省神经外科分会脑血管病学科组组长、中华医学会青岛市神经外科分会名誉主任委员、青岛市解剖学会副理事长、卫生部科普专家、山东省解剖学会神经外科临床解剖委员会副主任委员、《中国临床神经外科杂志》、《中国神经肿瘤杂志》和《中华神经外科疾病研究杂志》编委，第一届《中华神经外科杂志》英文版编委、《中华神经外科杂志》审稿专家、《Neursurgery》中文版编委等

目前已行颅内动脉瘤显微夹闭手术3000余例，其技术达国内先进水平；同时擅长各种颅底肿瘤的显微手术以及微血管减压术治疗三叉神经痛、面肌痉挛及舌咽神经痛、颈内动脉内膜剥脱术治疗颈动脉狭窄等各类显微手术

丰育功教授在国内首次提出“鞍区四个解剖间隙”的中文命名，论文《经翼点入路鞍区手术间隙的显微解剖研究》被引用率高达120余次。在国际上首创自体硬脑膜包裹技术结合窗式动脉瘤夹成功处理泡样动脉瘤这一颅内最凶险动脉瘤，取得了非常好的临床疗效，相关成果在SCI杂志Clinical Neurology and Neurosurgery上发表

近几年发表论文103篇（中华级论著26篇，SCI论文34篇，国家级及其他论著43篇），获省市科研成果奖5项，主持各级课题10余项，在研国家自然科学基金1项。出版著作4部，主审、主译外文著作4部。获荣誉称号：2002年青岛市首届百名优秀引进人才、2003年青岛市优秀临床医学专家、2003年度青岛市第四届青年科技奖、2004年获青岛市专业技术拔尖人才、2012年获青岛市市南区专业技术拔尖人才、2013年1月获青岛市专业技术拔尖人才。2014-2018年连续入选“中国名医百强榜”动脉瘤组及颅咽管瘤组全国十强、“华医纵横榜—中国最具影响力医生排行榜”、2021年荣获“王忠诚中国神经外科医师学术成就奖”、2022年入选“中国神经外科专家50强”等，在国内同行中拥有较高知名度

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