【中国声音】间接血运重建治疗成人出血性烟雾病的有效性：一项为期10年的随访研究

第一作者：张启航

通讯作者：刘兴炬

作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院

REF: Zhang Q, Yin Z, Zhu C, et al. Effectiveness of indirect revascularization for adult hemorrhagic moyamoya disease: a 10-year follow-up study [published online ahead of print, 2023 Aug 18]. J Neurosurg. doi:10.3171/2023.6.JNS23727

摘要

目的：对于出血性烟雾病（hMMD）的最佳外科手术方法仍然是一个有争议的话题。我们先前的研究表明，无论是联合血运重建术还是间接血运重建术均有效。然而，关于这两组之间的长期预后一致性仍然存在疑问。因此，本研究的目标是在我们先前研究的基础上评估和比较这些外科方法对成年患有hMMD的持久效果。

方法：我们招募了在2010年至2015年之间被诊断为hMMD的患者。这些患者被分为两组：接受联合血运重建术（STA-MCA搭桥加贴敷加硬膜反转贴敷术）和接受间接血运重建术（硬膜-颞浅动脉-脑融通术，或EDAS）的两组。本研究的主要和次要终点分别是经CT扫描确认的再出血情况和由再出血导致的死亡。我们利用Kaplan-Meier生存分析方法估计了再出血和无死亡的生存率。为了调整混杂因素并评估不同外科手术方法对终点结果的影响，我们采用了Cox回归分析。

结果：在114个月的平均随访期内，有35名患者（28.6%）发生了40次再出血事件，平均年发生率为3.5%。在接受联合再灌注术的79名患者中，有17人（21.5%）发生了再出血事件。同样，在接受EDAS的43名患者中，有18人（41.9%）发生了再出血事件（p=0.018）。大多数再出血事件发生在手术后61-120个月（21名患者，60%），其次是12-60个月（11名患者，31.4%）。多变量生存分析（HR0.33，95%CI[0.15-0.74]，p=0.007）突显了手术结果的显著差异。我们观察到由再出血事件导致的死亡，在联合再灌注组中有8名患者（10.1%），在EDAS组中有10名患者（23.3%）。尽管死亡率没有统计学显著差异（p=0.051），但多变量生存分析发现显著差异（HR0.31，95%CI[0.10-0.97]，p=0.044）。

结论：即使经过血运重建术后，成年hMMD患者仍然存在较高的再出血率。联合血运重建术在预防长期再出血方面表现优于EDAS。相比之下，单独的EDAS并未显示出明显减少长期再出血率的效果。

介绍

烟雾病（MMD）在临床上主要表现为缺血发作和出血。流行病学研究表明，缺血性MMD在未成年人和年轻成年人中更为普遍，而出血性烟雾病（hMMD）更常见于成年人，特别是中年和老年人。血运重建术被认为可以显著缓解脑缺血症状并减轻短期再发脑出血的风险。一项北美队列研究发现，保守治疗的患者术后出现更高的出血性中风发生率，并且中风后无症状存活期较接受手术治疗的患者较短。

在出血患者中，血运重建术的有效性似乎仍不如缺血患者令人满意，主要原因是术后准确预防再出血的挑战。此外，关于hMMD不同血运重建术的疗效数据相对不足。我们的团队进行了为期五年的随访研究，比较了不同的手术方法，包括间接和联合血运重建术。研究结果显示，在减少再出血和死亡风险方面，这些手术方式之间没有显著差异。

然而，鉴于随访时间较短，血运重建术对hMMD长期预后的影响并未明确。因此，探索最有效的手术方法以减少再发脑出血已成为一个重要的研究内容。本研究旨在调查针对被诊断为hMMD的成年患者接受间接和联合血运重建术这两种不同手术方式的十年疗效和长期结果。

方法

患者选择

在获得伦理委员会批准并取得参与者知情同意的情况下，我们对2010年至2015年间接受数字减影血管造影（DSA）诊断并接受外科治疗的烟雾病（MMD）患者的病例进行了回顾性审查。从中选择了930名MMD患者作为研究对象，并对其临床和影像资料进行了分析。纳入标准如下：（1）DSA显示双侧颈内动脉末端或前、中大脑动脉近端出现明显的狭窄或闭塞伴烟雾状血管形成；（2）经CT扫描、MRI或腰椎穿刺确认至少有一次颅内出血的病史；（3）接受间接或联合搭桥手术治疗；（4）在接受治疗时年龄达到18岁或以上。最初出现缺血症状但随后出现颅内出血的患者被排除在研究之外，同时具有能够解释动脉狭窄性闭塞疾病的任何其他疾病的患者也被排除。

回顾性病例研究和治疗

在分析患者的基线信息时，我们检查了病历、图表和影像资料，寻找可能与再出血事件有关的风险因素。这些风险因素包括性别、年龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟或饮酒史、家族病史、初次脑出血部位、手术一侧的CT灌注（CTP）（rTTP、rMTT、rCBV和rCBF）、入院时的mRS评分、Suzuki分期，以及行单侧手术或双侧手术。基于在JAM研究，我们医院对于烟雾病的手术方法，优先选择颅浅动脉（STA）到中大脑动脉（MCA）搭桥。然而，在现有技术条件下，如果在骨窗下观察到的MCA的M4段太细（<0.8mm）而无法进行血管端吻合，我们会同时进行对脑表面的硬脑膜反转。根据手术方法的不同，患者被分为两组：联合血运重建术（STA-MCA搭桥加贴敷加硬膜反转贴敷术）组和间接血运重建术（硬膜-颞浅动脉-脑融通术，或EDAS）组。手术中，血管吻合是在显微镜下进行的，吻合完成后我们采用吲哚青绿荧光血管造影来确认搭桥通畅。

随访

共有148名患者符合入选标准，分为联合血运重建组（n=91）和EDAS组（n=57），经过两位经验丰富的神经外科医生评估后，被纳入了长期随访队列。临床随访持续了超过10年的时间。在此期间，有26名患者失访。在随访结束时，联合组有79名患者，间接组有43名（图1）。所有出血性或缺血性中风事件，包括短暂性缺血发作和梗死，均由参与研究的神经外科医生进行评估。每位患者在出院后90天接受首次随访。神经外科医生使用修改Rankin量表（mRS）评估每位患者的神经状况，将mRS评分≤2定义为良好结果，评分≥3定义为不良结果。在出现新的神经症状时，将进行额外的头部CT和MRI扫描。除了首次随访外，每位参与者每年都安排门诊复查和电话咨询，直至2022年12月底。主要终点和次要终点分别是再出血和死亡。

统计分析

采用SPSS软件（版本27.0）进行统计分析。根据变量特征，临床数据以百分比、中位数（四分位距）或均值加标准偏差（SD）进行报告。采用独立样本t检验比较连续变量。对于分类变量，根据具体情况采用Pearson卡方检验和Fisher确切检验。采用Kaplan-Meier生存分析方法估计再出血和无死亡生存率。在多变量分析中，采用Cox回归分析调整混杂因素，并检验不同治疗方式对终点结果的影响。计算危险比（HR）和95%置信区间。P值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

基线特征

本研究共有122名符合标准的患者，包括49名男性和73名女性，平均年龄为37.9 ±11.06岁。79名患者（39名男性和40名女性）接受了联合血运重建手术，43名患者（10名男性和33名女性）接受了EDAS手术。两组之间年龄差异无显著性（38.63 ±11.56 对 36.56 ±10.08，p=0.324）。除了性别比例（0.98 对 0.30，p=0.005）和rTTP（p=0.007）外，联合血运重建组和EDAS组在其他风险因素上无显著差异。入院时，CT显示脑内出血（ICH）是最常见的出血类型（57名患者，占46.7%），其次是脑室内出血（IVH）35名患者（占28.7%）。基线患者特征详见表1。

终点

随访时间为60至148个月（平均114个月）。在1159患者年的随访中，35名患者（11名男性和24名女性）出现了40次再出血。年再出血率为3.5%。三名患者经历了两次再出血事件，一名患者经历了三次再出血事件。女性的再出血率比男性高10%，然而，本研究未发现统计学上显著差异（32.9% vs. 22.4%，p=0.21）。从手术到首次再出血事件的最短时间为12个月，最长为136个月，中位数为106个月。出现再出血的患者中，再出血次数最多的是手术后61-120个月的患者（21例，占60%），其次是12-60个月（11例，占31.4%），121-148个月（3例，占8.6%）（图2）。在35名出现再出血的患者中，有18人死亡（死亡率：51.4%）（表2）。

在接受联合血运重建手术的79名患者中，有17人（21.5%）出现了第二次出血，其中8人（10.1%）死于颅内再出血，1人（1.3%）陷入植物人状态，5人（6.3%）有严重的残疾（失语或偏瘫）。所有再出血事件均发生在与初次脑出血相同的脑半球。43名接受EDAS手术的患者中，有18人（41.9%）再次出血，其中10人（23.3%）死亡。与联合血运重建组类似，所有再出血部位均位于与初次脑出血相同的脑半球。接受联合血运重建的患者再出血率低于单纯接受EDAS手术的患者（21.5% vs. 41.9%，p=0.018）。同样，联合血运重建组的死亡率低于EDAS组（10.1% vs. 23.3%）；然而，差异并没有统计学意义（p=0.051）。术后头痛患者数量在联合血运重建组高于EDAS组（p=0.035）。在mRS评分、癫痫、短暂性缺血发作（TIA）或术后脑梗死方面未发现差异（表3）。

再出血和死亡生存分析

图3A显示的Kaplan-Meier分析显示，EDAS后再出血的风险远高于联合血运重建组。两组之间在单变量（HR 0.41, 95%CI [0.21-0.8], p=0.01）和多变量分析（HR 0.33, 95%CI [0.15-0.74], p=0.007）中存在显著差异。Cox回归分析显示年龄（风险比[HR] 1.04, 95%CI [1.00-1.08], p=0.03）和糖尿病（HR 12.73, 95%CI [1.14-142.61], p=0.039）是再出血的独立危险因素。性别、家族史、高血压、高脂血症、吸烟和饮酒史、颅内动脉瘤、入院时的mRS评分、Suzuki分级、初次出血部位以及单侧或双侧手术与再出血并无显著相关性。至于因再出血而死亡（图3B），结果同样显示，在单变量分析（HR 0.36, 95%CI [0.14- 0.91], p=0.031）和多变量分析（HR 0.31, 95%CI [0.10-0.97], p=0.044）中，两组之间的长期存活时间存在显著差异。上述风险因素中没有一个与死亡有显著相关性（表4）。

亚组分析

在分析单侧或双侧手术时，联合组的再出血率和死亡率均低于间接组，但差异并不具有统计学意义（表4）。在ICH组中，18名患者由于无法明确分类而被排除在分组分析之外；剩下的39名ICH患者被分为基底神经节出血组（A型，n=27）和丘脑出血组（B型，n=12），该变量在联合组和EDAS组之间并无显著差异（p=0.872）。在过去的十年中，39名ICH患者在随访期间出现了再出血，其中联合组6人（27.3%），EDAS组10人（58.8%）。在调整混杂因素前后，两组之间的再出血率存在显著差异（分别为p=0.047和p=0.047）。在39名ICH患者中，有9人在随访期间去世：联合组2人（9.1%），EDAS组7人（41.2%）。在调整混杂因素前后，死亡率存在显著差异（分别为p=0.026和p=0.016）（表4）。对于ICH组的生存分析，两组之间再出血生存率（HR 0.298，95% CI [0.10至0.88]，p=0.028）和死亡生存率（HR 0.134，95% CI [0.03至0.68]，p=0.016）存在显著差异。

讨论

在我们的为期10年的随访研究中，我们展示了联合血运重建在预防成年出血性烟雾病（hMMD）再出血方面的卓越疗效，相比间接血运重建术。我们观察到在血运重建后的5至10年内，再出血病例的频率高于术后的前5年。这些发现与之前的研究结果一致。值得注意的是，我们先前的5年研究并未显示出两组之间的显著差异。但是，我们观察到累积再出血率显著增加：联合组五年时为11.4%，十年时为21.5%，EDAS组五年时为22.7%，十年时为41.9%。两组再出血发作逐渐增加，并且累积再出血风险显著增加。

对再出血风险减少是评估对于出血性烟雾病（hMMD）的治疗疗效的重要环节。先前对hMMD自然病程的研究显示，在没有手术干预的情况下，再出血率可以在45%至61.1%之间。即使在首次出血后的10年后，再出血仍然很常见。我们对128名保守治疗的hMMD患者进行了为期10年的临床随访，发现约46.1%的患者在首次出血后的10年内经历了第二次出血事件。这些数据意味着平均年出血率约为4.5%。血运重建手术可以降低颈内动脉系统原始侧支血管的血管内压力负荷，减少这些血管的扩张，从而降低再出血风险。JAM试验的5年结果表明，直接血运重建有效降低术后再出血的发生率，其他研究也发现EDAS能够降低再出血并改善患者预后（年再出血率为2.7%）。但是，在我们的研究中，EDAS组的累积再出血率达到41.9%，接近自然病程，因此在选择EDAS治疗成年hMMD患者之前需要仔细考虑。

现有的关于出血性烟雾病（hMMD）不同手术方法的比较研究相当有限。由于随访时间较短，目前对于不同手术方法对hMMD术后长期结果的影响尚不清楚。我们的研究跨越了10年，提供了对这些影响全面的了解。我们中心用于MMD的手术方式包括联合血运重建（颞浅动脉-大脑中动脉[STA-MCA]搭桥加EDAS）和单纯的EDAS。因此，我们将符合入院标准的患者分为两组进行随访。我们发现，相较于疾病自然过程，联合血运重建能够显著降低长期再出血的发生率（从45%降至21.5%；平均年减少率从4.5%降至2.4%）。EDAS组在术后六年内展现了一定程度的再出血发生率降低。然而，再出血率随时间逐年增加，在研究结束时，该率与疾病自然进程趋于一致（累积率：41.9%对45%；平均：年均5.2%对4.5%）。在本研究中，年龄和糖尿病成为独立的风险因素。其他风险因素未观察到显著相关性。结果表明，这两种手术方法都能够在短期内改善成年hMMD患者的情况。然而，随着时间的推移，联合血运重建对于减少再出血和延长存活时间的影响更为稳定。而对于修改的Rankin量表（mRS）的研究显示，EDAS术后出现神经恶化的比例高于联合组。虽然我们未发现统计学差异，但这种差异可能随着时间的推移而增加。基于这些结论，我们建议在临床实践中采用联合血运重建（特别是STA-MCA搭桥），以提高患者的长期生活质量。

我们认为联合手术能够在10年内减少再出血风险的主要原因是直接搭桥手术。JAM队列研究发现，出血性烟雾病（hMMD）的脉络膜动脉和丘脑动脉侧支的发展要比缺血性MMD更多，这增加了出血风险。STA-MCA搭桥可以有效改善这种情况；然而，EDAS的有效性仍然不确定。当前主流研究表明，血管破裂和微动脉瘤可能导致出血。康等人指出，在血运重建后，微动脉瘤、烟雾病血管（MMV）、扩张的前脑动脉（AchA）和后交通动脉（PcomA）在脑半球中得到了解决。这些退行性变化在直接搭桥手术后更为显著。搭桥血管形成的新侧支循环显著改善了平均通过时间（MTT）、达峰时间（TTP）和区域脑血流量（rCBF）。这些证据支持了我们研究的结论。我们推测联合血运重建可以更稳定地改善颈内动脉系统的血流动力学压力，从而确保长期效果。EDAS的局限性取决于STA和硬脑膜的血管再生能力，这可能解释了在我们的研究中为什么EDAS的出血率与自然病程相似。

再出血是我们研究中导致死亡的主要原因。35名再次出血的患者中，有18人因颅内再出血而死亡，相应的死亡率为51.4%。我们团队之前对烟雾病自然病程的研究发现，未经手术干预的hMMD患者因再出血而死亡的死亡率约为19.1%。与此同时，一项针对西方hMMD队列的研究表明，保守观察下由于再出血而致死的风险为35.3%。我们研究中再出血后致死的死亡率超过了前述研究。既往研究将高血压、微动脉瘤和其他因素与术后再出血的高死亡率相关联。但是，在我们的研究中并未观察到与高死亡率相关的临床并发症。血运重建后，外颈动脉的血管对颈内动脉系统的压力进行了补偿，导致小型的烟雾病血管（MMV）逐渐消失。然而，一些较大的MMV得以保留。具有较大MMV的患者出现再出血，导致大量出血，这可能解释了术后再出血的高死亡率。我们研究中的所有再出血部位都位于与原发性出血相同的位置，这支持了这一假设。此外，Jun的团队指出，脑血流动力学失败是再出血的独立风险因素。由出血引起的脑软化和组织的减少可导致严重的血流动力学不稳定，如果再次出血发生，可能导致大出血。

现有的烟雾病手术方法，无论是出血性还是缺血性类型，仍然建议进行双侧手术。然而，我们的研究发现双侧手术和单侧手术，包括其亚组，再出血率并没有统计学上显著的差异。我们推测，研究中双侧手术的比例较低导致了这种不一致的结果。颅内出血（ICH）是最常见的出血类型。术后脑梗死的发生率低于烟雾病的自然病程（2.4%/年 vs 8%/年）。当然，单侧ICH和较低的梗死率使患者不太倾向于接受对侧手术。JAM报告表明，非出血性半球的新发出血年风险与无症状烟雾病相似。我们的实验结果与现有结论相矛盾。我们需要更大的样本量和更长的观察期来验证这一结果的可靠性。

本研究存在潜在的局限性。本研究中的所有患者均来自单个中心。我们努力通过纳入连续的患者，以减少人为引起的选择偏差。患者手术方法的选择并非随机；在本研究中，选择进行血运重建手术或EDAS主要取决于患者的情况和术中情况。决定使用EDAS主要基于术前暴露区域没有合适的受体血管或颅外动脉表浅动脉存在病变。本研究仅包括成年患者；因此，需要进一步进行长期随访研究，以确定EDAS在儿童中的效果。由于这是一项回顾性队列研究，一些患者无法进行后续随访。需要进行进一步的前瞻性队列研究或随机对照试验来证实我们的结论。

结论

缓解血运重建术对hMMD患者再出血风险的挑战仍然存在。我们的研究证实，与EDAS相比，联合血运重建术在减少成年hMMD患者的长期再出血方面表现更佳。单独进行EDAS并未显著减少长期再出血的发生。我们建议在成年hMMD的治疗中，应尽量进行直接旁路手术，在手术过程中扩大暴露范围，并在供受血管直径比例方面减少限制。

通讯作者简介

刘兴炬副主任医师

首都医科大学附属北京天坛医院

医学博士。师从赵继宗院士，北京天坛医院神经外科脑血管2病区骨干成员，主要从事脑血管病外科治疗和临床研究。擅长烟雾病，脑动脉瘤和脑血管畸形外科治疗

曾获首都医科大学优秀博士论文和北京市优秀人才青年项目资助。主持国家自然科学基金课题课题一项。参与科技部国家“十一五”，“十二五”“十三五”，北京市科委多项重大课题和国自然面项项目。在国内外本领域专业杂志第一和通讯作者发表论著二十余篇，包括Neurology、Stroke、JNNP、JNS等神经外科学领域代表性期刊上

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