多巴胺反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD)是一种较少见的运动障碍性疾病，其主要特征是进行性肌张力障碍、昼夜变化和轻度震颤麻痹症状1-3，另外也有部分患者会出现发育迟缓、吞咽困难、构音障碍和颈部肌张力障碍(斜颈)3-6。该病通常在幼年时期出现，且女性发病率大于男性3-7。通常采用小剂量的左旋多巴就可以改善患者的症状8，但对于病程时间长、左旋多巴药物剂量需求增大8-10，以及有怀孕意愿的患者，采用手术治疗的意见并不统一，另外关于手术治疗DRD的相关文献报道较少。2019年3月南京医科大学附属脑科医院收治1例27岁女性DRD患者，在接受双侧Gpi的 DBS治疗后其病情有明显改善。在手术之前，本临床研究经南京医科大学附属脑科医院伦理委员会批准，患者及其家属均同意参与本研究并提供知情同意。
临床资料
病史：
患者是一名27岁女性，其在5岁时出现左侧上下肢活动不灵活，同时伴有说话困难、口齿不清，后症状逐渐加重，在其14岁时，其四肢活动均受限，躯干不自主扭转，头颈部不自主后仰，并伴有吞咽障碍。这些症状在精神紧张、疲劳时加重，入睡后症状消失。在19岁时她被确诊为多巴胺反应性肌张力障碍，初始口服美多芭（Madopar）半片一天两次（Madopar 1/2 tablet BID），服药后症状明显改善，但随着疾病的进展，患者对药效改善不满意遂自行增加药物量，现在口服美多芭一片一天4次（Madopar 1 tablet QID），但仍有wearing off phenomenon。既往史：自诉在2岁时有“乙脑”病史，否认相关家族遗传病史。
检查：
患者体重47kg，生命体征正常范围。查体：患者智力正常，在无左旋多巴药效时患者发音困难，表情痛苦，吞咽障碍，步行姿势异常，四肢及颈部不自主扭转，四肢肌力5 级，肌张力增高，其中左侧肢体及颈部肌肉肌张力增高显著，颅神经检查未见明显异常，深浅感觉正常，心肺腹未见明显异常。辅助检查：血、尿、粪常规正常，血生化正常，肝功能正常，血清铜蓝蛋白正常范围，K-F环阴性（Kayser-Fleischer
ring），显微镜下未见异形红细胞，头颅CT及MRI未见异常。对其血液样本进行DRD相关基因测序结果提示：其TH基因发现c.1196C>T（编码区第 1196 号核苷酸由 C 变为 T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第 399 号氨基酸由 Thr 变为 Met，为错义变异，TH基因为常染色体隐性遗传方式（AR）。其PNKD基因发现了1个变异位点：c.592C>T(编码区第592号核苷酸由 C 变为 T) 引起氨基酸变化：第198号氨基酸由 Arg变为 Try，此点为错义突变，基因报道为常染色体显性遗传（AD）。
手术过程：
与患者及其家属充分沟通患者病情和治疗方案后，他们迫切希望通过手术缓解患者症状。在排除手术禁忌症后，以Gpi作为治疗靶点行DBS手术。利用leksell计划系统软件将患者手术前3.0T头颅磁共振扫描数据（3DT1，轴位T2）和头部带框架后行CT扫描的数据融合，以AC-PC的中点为原点建立笛卡尔立体坐标系，然后设计入颅途径，避开脑表面血管、脑沟和侧脑室，手术过程中采用局麻+全麻方式（颅内电极植入期间为局麻，脉冲发生器植入期间为全麻），按照手术计划设定靶点（左侧计划靶点坐标：X=119 ,Y=101.5，Z=116，arc=102，ring=68，右侧计划靶点坐标：X=85,Y=103，Z=116，arc=82，ring=64）和电极植入路径后植入刺激电极（电极型号为L301, PINS），在局麻期间，在植入刺激电极前使用OMEGA电生理记录见双侧GPI核团内单细胞放电波形以了解电极植入核团的有效长度（如图1所示，两侧核团放电波形范围为：左侧靶上7.5mm—靶上1.5mm，右侧靶上 8mm—靶上2mm），在植入电极后将电极与体外临时刺激器连接，然后给与不同电压刺激以观察疗效及刺激副作用，当患者诉症状改善并且无副作用后使用蛋白胶封堵颅骨孔，避免脑脊液漏和因脑漂移引起的电极植入位点的移动。在全麻期间，将脉冲发生器（型号为G102R, PINS）植入患者左侧锁骨下的皮下位置，做皮下隧道后用电极延长导线（型号为E202, PINS）连接脉冲发生器和刺激电极。在术后一周复查患者头颅CT，利用leksell计划系统软件将CT影像数据与术前MRI影像数据融合后显示电极植入位置准确（图2A），并使用lead-DBS软件对术后电极进行三位可视化重建（图2B）。
术后疗效评估及随访：
由于手术微毁损效应，患者术后即感觉症状改善，术后第6日患者开始出现手术前的肢体扭转的症状，在术后第7日，予以开启脉冲发生器，初始的左右电极参数均设置为电压2.0V
频率130Hz 脉宽60μs，开机后患者症状即刻改善。开机1周后患者自行停药后症状仍为改善状态。分别于术前未服用药物时（baseline）、术后1周（Post-DBS 1 week）、术后1个月（Post-DBS 1 month）、术后3个月（Post-DBS 3 month）及术后6个月（Post-DBS 6 month）对患者进行随访， 采用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍量表(Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale, BFMDRS)的运动评分(the movement subscore)评估肌张力障碍的运动功能,BFMDRS的功能障碍评分 (the disability subscore)评估功能损害程度和生活质量，采用MMSE量表和MoCA量表评估患者的智力和认知水平11；采用HAMA及HAMD评估患者的焦虑抑郁程度，从而量化评估DBS临床效果。
结果：
当术后1周给与患者脑深部电刺激后，患者的症状明显好转，后症状趋于稳定，在术后6月随访时患者的MMSE评分、MOCA评分、HAMA评分和HAMD评分分别为30、30、1、2，患者的智力和认知水平较术前无明显改变，而焦虑和抑郁情绪较术前有所改善（图3，表1）.GPi-DBS 6个月后，患者的BFMDRS总评分为5，较术前改善94.28%，其中运动评分为3，较术前改善95.42%；功能障碍评分为2，较术前改善90.91%（图4）。
讨论
DRD是一种临床较为罕见的神经疾病，该病既有常染色体显性遗传也有常染色体隐性遗传，另外也有部分病人呈散发性8。本病多由一侧肢端起病，下肢多见，可逐渐进展为全身症状，呈昼间波动性，晨轻暮重2。由于该病的临床表现以及对多巴制剂的良好反应，极易被误诊为帕金森病，此外对于本病还需与肝豆状核变性、原发性震颤、痉挛性斜颈及特发性扭转痉挛等鉴别诊断。多巴反应性肌张力患者延迟诊断的平均年数是15.2年12,因此正确认识多巴反应性肌张力障碍以及准确的诊断和治疗对患者预后具有重要的意义。对其诊断通常基于患者的临床表现，基因确诊的作用有限，因为只有大约50%的病例显示出已知的突变3。另外脑脊液、酶分析、成像技术和苯丙氨酸负荷试验的研究有助于该病的鉴别诊断12。
对于大多数的DRD患者，低剂量多巴制剂可以有效控制患者病情。然而对于药物量需求增大、药效维持时间变短1, 10, 13, 14、部分症状严重和希望怀孕的患者来说，则可以考虑手术治疗。目前DBS手术在治疗运动障碍疾病方面受到广泛得认可，已逐渐替代毁损手术，但DBS在治疗DRD方面的经验不多，最佳的手术靶点仍不清楚，既往曾有报道以STN作为手术靶点治疗DRD后患者症状改善良好15，该研究者以STN作为靶点，其理由为儿茶酚胺生物合成通路缺陷导致纹状体多巴胺缺失，则出现类似帕金森病中观察到的STN过度活跃，并且STN-DBS对成人特发性帕金森病的治疗是较安全的。而本临床研究选择GPi作为刺激靶点，其理由为多巴反应性肌张力障碍患者的症状和其他类型的肌张力障碍患者表现出来的症状类似16，GPi作为治疗靶点治疗肌张力障碍被认为是安全可靠的，并且对患者的肌张力障碍症状有明显的改善，当然，手术的结果也显示本研究选择GPi作为靶点治疗DRD是显著有效的。对于DBS手术过程的讨论，术者选择让患者服用多巴制剂至症状好转后予以安装头架，术中选择在局麻下将电极准确植入指定靶点，这样可以更好的观察GPi核团放电模式，以便更好地确定电极植入核团的长度，而对于年纪较小或者不能顺利配合手术的患者，为确保手术的安全性，则建议在全麻下完成手术，至于术中可能难以检测到核团中有效的单细胞放电，则需要依靠手术医生的经验及术中影像来评估植入电极的位置。
综上所述，本报道提示GPi-DBS是治疗DRD的有效方法，术后随访结果显示患者并未有认知减退、精神症状等并发症发生。由于术后随访时间不是很长，对于GPi-DBS对患者术后长期的影响仍需长期密切的的随访。而根据之前的报道，将STN作为治疗DRD的靶点也是不错的选择。由于现有文献报道DBS治疗DRD的病例数较少以及缺少完整的长期随访记录，对于治疗DRD的最优靶点的选择和长期刺激靶点对患者是否有其他潜在并发症仍需进一步研究。
Figure 1A ：使用Leksell surgiplan系统将患者术前3.0T MRI与术后CT图像融合后的视图，观察电极准确植入GPi核团内
Figure 1B：使用lead-DBS软件重建术后电极植入GPi核团的位置
Table1：在baseline, Post-DBS 1 week, Post-DBS 1 month, Post-DBS 3 month, and Post-DBS 6 month各时间段，对患者进行BFMDRS, MMSE, MOCA, HAMA, 和HAMD的评分，以及记录在各时间段给与患者左右两侧电极的参数。
Figure2:患者的BFMDRS, MMSE, MOCA, HAMA, 和HAMD的评分在各时期的变化。
Figure3：在baseline, Post-DBS 1 week, Post-DBS 1 month, Post-DBS 3 month, and Post-DBS 6 month时得BFMDRS评分变化。
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作者简介
章文斌 主任医师
南京医科大学附属脑科医院功能神经外科
教授，主任医师，博士生导师
主要从事帕金森等运动障碍疾病的外科治疗，近年主持国家重点研发计划子课题及省级重点研发项目等课题5项，发表学术论文50余篇，建立华东地区最早的远程程控中心
《临床神经外科杂志》副主编、编辑部主任
中国医师协会神经调控专业委员会委员
中国医师协会神经外科分会神经电生理监测专业委员会委员
世界华人医师协会、世界华人神经外科协会功能神经外科专业委员会常委
中国神经调控联盟常务理事
湖南省癫痫与帕金森专病联盟特聘专家
国家神经外科手术机器人应用示范项目专家指导委员会委员，作为专家组成员参与制定多个神经调控专家共识
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