【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到首都医科大学三博脑科医院的关宇光教授，为我们解读并分享最新发表在《JAMA Neurology》上关于病变相关性癫痫的人脑网络映射的研究成果。
一、研究概述
局灶性癫痫影响着全球超过3000万的患者，通常由卒中等大脑病变引起。然而，目前尚不清楚为什么某些病变部位会引发癫痫，而另一些却不会。明确癫痫风险增加或减少相关的病变部位非常重要，原因有三。首先，这可能有助于改进预测癫痫风险的模型，从而改善患者预后或早期干预；其次，这可能为“为什么某些病变部位会引发癫痫，而另一些却不会”的问题带来机制方面的思考；第三，大脑病变可以帮助识别或细化大脑刺激的治疗靶点，并在识别丘脑作为癫痫治疗靶点中发挥作用。由于癫痫患者接受大脑刺激治疗后的结局具有异质性，因此对导致/不导致癫痫的病变进行映射，有可能帮助我们识别可作为癫痫发作控制靶点的大脑区域或网络。
近年来，病变映射的方法已有所进展。基于体素的病变症状映射可以检测引发特定症状的病变是否与特定的大脑区域相关。病变网络映射可以检测引发特定症状的病变是否与特定的大脑网络相关，并探测个体大脑区域以外的关联；这种技术使用被称为“人类连接组”的人脑线路图来识别跨越不同病变部位的常见网络连接。当前已证实，当不同部位的病变导致相同症状时，这种技术尤其有用，且其已经识别出了大脑刺激的有效治疗靶点。
近日，一项多中心、病例对照研究使用病变映射技术，评估了癫痫相关的病变部位是否与特定的大脑区域和网络相关，研究结果于2023年7月3日发表在《JAMA Neurology》（IF：29.0/Q1）上。
研究者探究了76名缺血性卒中后癫痫发作患者的病变部位（39 [51%]名男性；平均[SD]年龄，61.0 [14.6]岁；平均[SD]随访时间，6.7 [2.0]年）。为了与卒中病变的正常分布情况进行对照，研究者还选择了625名病变部位与癫痫无关的卒中患者作为对照（366 [59%]名男性；平均[SD]年龄，62.0 [14.1]岁；随访时间范围，3~12个月）。
首先，研究者使用病变部位映射的方法，检测了与卒中后癫痫相关的病变是否会映射至特定的大脑区域。结果显示，与卒中后癫痫相关的病变部位在大脑中的分布情况不尽相同，最大重叠率为24%（18/76）；对照病变的分布也不相同，最大重叠率为16%（98/625）。癫痫相关病变的体积大于对照病变（V，4.8；校正后P=.001）。控制病变体积后显示，癫痫相关病变对皮质（V，4.9；校正后P<.001）的损伤更多，对皮质下的损伤更少（V，−4.6；校正后P<.001），但在特定的脑叶（包括中间颞叶）或血管区域中没有差异。基于体素的病变症状映射无法识别出任何在统计学上与癫痫相关的病变脑区或个体体素。
随后，研究者使用病变网络映射，检测了卒中后癫痫相关病变是否会映射至特定的大脑网络。结果显示，病变部位与基底节和小脑区域之间的功能连接，与卒中后癫痫密切相关（Vmax，6.8；校正后峰值P<.001）。具体而言，相较于对照病变，癫痫相关的病变部位与黑质、内侧苍白球和小脑（上内侧小脑、齿状核、蚓部）有着更强的功能负连接（反相关），这些区域被称为“病变网络节点”。此外，在4个包含772名脑部病变患者（271 [35%]名癫痫患者；515 [67%]名男性；中位[IQR]年龄，60 [50~70]岁；随访时间范围，3~35年）的独立队列中，这些结果得到了验证。病变的网络连接完全影响着癫痫、病变体积以及皮质或下皮质损伤之间的联系。
研究者还在4种其他病变类型（血肿、创伤、肿瘤和结节）中发现，病变部位与黑质、内侧苍白球和小脑体素之间的功能负连接与癫痫相关。综合这4种病变类型并在全脑水平重复进行病变网络映射分析（无缺血性卒中数据）后，研究者发现，癫痫相关病变网络节点，在基底节和小脑中几乎是相同的（Vmax，7.3；校正后峰值P<.001）。
评估病变相关的癫痫风险方面，研究数据集（缺血性卒中数据）的病变部位与验证数据集（其他病变类型）病变网络节点之间的功能连接与卒中后癫痫显著相关（OR，2.82；95%CI，2.02~4.10；P<.001）。对该留一数据集进行5次重复分析后，在不同类型的病变中，病变部位和相关网络节点之间的功能连接，与癫痫相关（OR，2.85；95%CI = 2.23~3.69；P<.001）。
此外，关于脑深部电刺激（DBS）治疗相关性的结果显示，在30名耐药性癫痫患者（21 [70%]名男性；中位[IQR]年龄，39 [32~46]岁；中位[IQR]随访时间，24 [16~30]个月）中，DBS刺激部位位于上述的病变网络，与癫痫发作控制的改善相关（r，0.63；P<.001）。一项基于体素的分析发现，DBS治疗后的癫痫发作频率改善，与刺激部位和黑质、内侧苍白球和小脑之间更多的正连接相关（Vmax，5.7；校正后峰值P<.005）。同样的病变网络节点在全脑分析时仍有重要意义。
综上，这项研究表明，病变相关性癫痫可映射至脑网络，有可能帮助识别发生癫痫的风险，并为治疗提供指导。
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文章来源
Schaper FLWVJ, Nordberg J, Cohen AL, et al. Mapping Lesion-Related Epilepsy to a Human Brain Network. JAMA Neurol. 2023;80(9):891-902. doi:10.1001/jamaneurol.2023.1988
二、作者自述
通讯作者、美国哈佛医学院神经学教授、布里格姆和妇女医院神经环路治疗中心主任Michael Fox博士表示，“在对DBS电极进行编程以改善癫痫发作时，我们很难明确刺激的靶点，癫痫发作可能需要几个月的时间才能得到改善。识别出这一癫痫的神经环路有可能帮助我们定位正确的部位，从而改善患者预后。”
Schaper博士补充道，“现在我们进一步了解了脑回路在癫痫病因和控制方面所发挥的作用，为指导治疗提供了潜在的机会。未来还需进行临床试验，从而确定该回路能否有效地指导癫痫的大脑刺激治疗，使患者获益。”
三、关宇光教授的权威解读
专家介绍
关宇光 教授
首都医科大学三博脑科医院
主任医师，教授，博士生导师，现任首都医科大学三博脑科医院神经外科副主任、功能神经外科主任、癫痫中心外科主任、运动障碍病治疗中心副主任
兼任中国医师协会神经调控专委会常务委员、秘书长；中国医师协会神经调控青委会副主任委员；中国抗癫痫协会理事；北京抗癫痫协会理事；中国医师协会神经外科分会功能神经外科专业委员会委员等
曾获美国神经外科医师协会“国际神经外科医师访问学者”奖学金、“北京市科技新星”人才培养资助及王忠诚青年医师2022年度奖
主持国家级、省部级课题8项；以第一/通讯作者在Brain、Journal of Neuroscience、Journal of Neurosurgery、ASN Neuro.等杂志发表学术论文35篇
专业特长：癫痫、儿童癫痫、帕金森、面肌痉挛、三叉神经痛、特发性震颤、梅杰综合征、肌张力障碍、舞蹈症、抽动秽语综合征、顽固性疼痛、脑瘫、植物状态促醒等功能神经疾病的诊断与治疗
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