目的:

伽玛刀放射外科治疗是治疗高危动静脉畸形的一种有效且无创的方法。由于尚不清楚GKRS治疗不同畸形血管巢类型结果的差异，本研究评估了GKRS在脑AVM患者中的可行性和安全性。

脑动静脉畸形(AVM)是一种以异常高流量、低阻力通过畸形血管巢而不累及毛细血管为特征的脑血管缺损。虽然确切的患病率难以估计，但研究报告称，每10万人中有15-18例发生动静脉畸形。与其他脑血管畸形(如海绵状血管畸形、毛细血管扩张和发育性静脉异常)相比，动静脉畸形血管系统的高流速会带来更大的颅内出血风险。此外，局部神经功能障碍，包括头痛和癫痫发作，可能会发生，而不考虑出血。AVM的治疗包括显微手术切除、血管内栓塞、放射外科或这些策略的结合。治疗的目标是消除动静脉畸形畸形血管巢，以尽量减少出血的风险，而不会造成神经损伤。

根据畸形血管巢的特征，AVM可以分为两类。紧凑型畸形血管巢是一个明显的、定义良好的边界。但在一些AVM病例中，其边界不明确，散布在正常脑组织中，因此无法清晰识别。已有研究提出将这类AVM命名为脑增生性血管病（cerebral proliferative angiopathy），以前称为“弥漫性畸形血管巢”。弥漫性畸形血管巢被定义为不典型实体。组织病理学上毛细血管弥漫性网络和静脉扩张，其中存在正常的脑病变（Diffuse-type nidi was defined as an atypical entity. It has histopathologically diffuse network of capillaries and venous ectasias in which normal brain lesion is present. ）。从血管结构上看，它没有主要的供血动脉或与血流相关的动脉瘤。T1加权磁共振成像(MRI)显示弥漫性不规则强化，灌注检查显示弥漫性畸形血管巢患者由于毛细血管弥漫性增加，血容量增加，平均传递时间延长。因此，弥漫性畸形血管巢可能阻碍AVM的完全闭塞。手术切除有损伤正常脑组织的风险，弥漫性畸形血管巢栓塞可能证明是困难的。对于手术高风险或复杂的AVMs，伽玛刀放射外科(GKRS)是一种有效且无创的治疗选择。然而，该方法的并发症包括出血、放射性改变(RIC)、囊肿形成和放射性坏死。本研究根据病灶类型评价GKRS治疗脑动静脉畸形的可行性和安全性。

方法:

这项单中心回顾性研究纳入了2008年至2021年间接受GKRS治疗的AVM患者。根据病灶特点将患者分为紧凑型和弥漫型两组(compact- and diffuse-type groups )。我们排除了在研究后36个月内未进行MRI或DSA随访评估的GKRS患者。我们使用单变量和多变量分析来描述畸形血管巢类型与闭塞率和与GKRS相关并发症的关系。

患者人群

我们对2008年10月至2021年12月在一家单中心医院前瞻性维护的患者数据库中的人口统计学、临床、神经影像学成像和GKRS数据进行了回顾性研究。在研究期间，共有193例患者接受了单次GKRS，其中39例被排除在研究之外。排除的原因是有30例患者在GKRS治疗后没有门诊随访或未做影像学检查，9例患者在GKRS治疗后观察但随访时间小于36个月。神经放射影像学家和神经外科医生已经诊断出AVM并确定是否需要治疗。

本研究分析的影响因素包括AVM病灶类型、AVM的位置、大小和体积、伽玛刀照射剂量和靶位、既往治疗史。此外，在进行GKRS之前，我们评估了患者的Karnofsky一般状态量表(KPS)评分。我们根据病灶特征将AVM分为致密型和弥漫型。通过数字减影血管造影(DSA)和磁共振成像(MRI)，确定病灶类型的标准包括:病灶周围是否明显包含正常脑组织，是否容易区分AVM边界，是否观察到清晰的病灶供血动脉并在邻近组织中弥散(图1)。根据Spetzler-Martin (S-M)分级标准进一步对AVM进行分类。评估的主要结果是完全闭塞率和GKRS治疗后并发症，如出血、RIC和囊肿形成。本研究已获得我院机构伦理审查委员会(IRB-DB-2022-510)批准。由于该研究是回顾性的，因此无需患者同意。

放射外科治疗策略和方案

所有GKRS患者在治疗前后均进行基于框架的薄层MRI检查，并使用DSA和/或MRI确认病灶闭塞和是否存在任何并发症。脑血管外科医生和医学物理学家讨论并确定了GKRS剂量和靶区AVM病变，目标是包括尽可能多的AVM供血动脉。在50%的患者中，15-16 Gy的边缘剂量被认为是获得完全闭塞所需的最低剂量。我们为弥漫性畸形血管巢和小AVM处方以14-16 Gy的边缘剂量。对于较大的动静脉畸形，边缘剂量降至10-12 Gy，并作为获得任何闭塞反应的最低剂量。伽玛刀计划在监督下进行，结合治疗当天获得的MR图像(T1加权、T2加权、T1增强)和DSA图像进行融合。在弥漫性病灶的情况下，根据我们的经验，我们排除了引流静脉和大血管，而是尽可能广泛地描绘异常的血管系统，重点是供血动脉，以便在辐射野内分割。我们将其配置以较低的边缘剂量，确保平均剂量(18.9 Gy±2.8)适当地达到供血动脉，以达到充分的规划。GKRS使用Leksell伽玛刀®C型或Icon™(瑞典斯德哥尔摩，Elekta Solutions AB，)在Leksell坐标框架固定的一次性治疗中进行。为了评估AVM病灶特征，我们使用立体定向T1加权对比增强和T2加权MRI序列以及DSA图像定位。

随访成像

GKRS治疗后6个月进行MRI和磁共振血管对比随访，第3年进行年度MRI和DSA随访。MRI序列包括T1和T2加权涡轮自旋回波、T2加权流体衰减反转恢复、弥散加权成像和飞行时间成像。在DSA成像中AVM病灶异常阴影的消失定义为完全闭塞。对于未行DSA的病例，完全闭塞的特点是MRI上病灶周围的流动空洞消失。根据以往的6项研究结果，对影响AVM完全闭塞和GKRS并发症的已知因素进行分析。

结果:

154例患者入组，平均年龄32.14±17.17岁;GKRS治疗后平均随访时间为52.10±33.67个月，其中紧凑型畸形血管巢的AVM131例(85.1%)，弥漫型畸形血管巢的AVM 23例(14.9%)。其中89例(57.8%)未破裂，65例(42.2%)破裂。紧凑型组和弥散型组的平均Spetzler-Martin AVM分级分别为2.03±0.95和3.39±1.23 (p<0.001)。在随访期间，有4例(2.6%)出现与AVM相关出血，其中3例为有紧凑型畸形血管巢。在21例(13.6%)和1例(0.6%)患者中分别观察到明显的放射性改变和囊肿形成。两组AVM完全闭塞率均为46.1%。不同畸形血管巢类型间GKRS治疗后并发症及完全闭塞率无显著差异。观察到弥漫型畸形血管巢的AVM体积较大(p<0.001)，辐射剂量较小(p<0.001)，病灶位置位于重要功能区(p=0.015)， Spetzler-Martin分级较高(p<0.001)。

病人的特点

2008年10月至2021年12月，193名脑AVM患者在我院接受了GKRS治疗。我们排除了39例在研究后36个月内没有进行MRI或DSA随访评估的GKRS患者。因此，154例患者纳入研究(表1)。其中131例(85.1%)被归类为紧凑型AVM, 23例(14.9%)被归类为弥漫性病灶AVM。男性72例(46.8%)，平均年龄32.14±17.16岁。两组病灶年龄、性别差异无统计学意义(p=0.963、0.912)。两组患者的主要临床表现均为头痛。紧凑型畸形血管巢AVM患者中有34例(26.0%)出现头痛，弥漫性病灶AVM患者中有4例(17.4%)出现头痛。AVM破裂后采用GKRS治疗的致密型组59例(45.0%)，弥散型组6例(26.1%)。其中放疗史28例(18.2%)，开颅脑出血清除术19例(12.3%)，栓塞术11例(7.1%)。两组患者既往治疗情况无显著差异(p=0.688)。所有患者的平均KPS评分为95.2±7.34，说明两组患者在GKRS治疗前的一般情况无显著差异(p=0.098)。

AVM和GKRS特征

如表2所示，行GKRS患者的AVM平均最大直径为26.31 mm。弥漫性畸形血管巢体积平均最大AVM直径为44.98 mm，紧凑型畸形血管巢的 (23.03 mm, p<0.001)有显著差异。同样，弥散型组的AVM大小和体积大于紧凑型组的(AVM体积24.64比4.59 cc, p<0.001)。AVM的发病部位从多到少依次为:颞叶(22.73%)、顶叶(20.78%)、额叶(17.53%)、枕叶(14.94%)、丘脑和基底节区(9.74%)、小脑(8.44%)、脑室周围区(2.6%)、胼胝体(1.3%);p = 0.057)。与紧凑型病灶AVM相比，弥漫性病灶AVM的位置主要分布在额叶、颞叶和顶叶等脑区。弥散型畸形血管巢分布在重要功能区的明显多于紧凑型畸形血管巢的 (62.22% vs. 38.17%， p=0.015)。在深静脉引流模式方面，弥漫型组23例患者中有12例(52.17%)深静脉分布高于紧凑型组131例患者中的50例(38.17%)；然而，这一发现没有统计学意义(p=0.140)。所有患者的中位GKRS边缘剂量为16.79 Gy，紧凑型组的为17.22 Gy，弥散型组的为14.30 Gy，组间差异有统计学意义(p<0.001)。这种统计上的差异可以解释为，在治疗以供血动脉为重点的弥漫性组的大靶病变时，设置辐射剂量以尽量减少并发症。

GKRS后闭塞率

如表3所示，整个队列的平均随访时间为52.10±33.67个月(范围12.0-149.7)。弥漫性组随访时间72.47个月，紧凑型组随访时间48.53个月，差异有统计学意义(p=0.005)。全组AVM完全闭塞率为46.1%。此外，致密性畸形血管巢患者的这一比例为48.1%，弥漫性畸形血管巢患者的这一比例为39.1% (p=0.434，图2)。大多数患者对GKRS表现出良好的反应，154例患者中只有7例(4.5%)对治疗表现出最小的反应。

GKRS治疗后并发症

在所有患者中，RIC是最常见的治疗后并发症，154例患者中有21例(13.6%)发生RIC。出血4例(2.6%)，囊肿形成1例(0.6%)(表4)，两组比较差异无统计学意义(p=0.133)。图3显示了GKRS治疗后发生的并发症。在4例因GKRS并发症而出现出血的患者中，1例患者接受了额外的部分栓塞，1例患者接受了手术切除。其余2例患者出血相对较少，采用保守治疗。治疗后KPS评分均为90分，临床预后良好。在整个患者群体中，弥漫性组6例(26.1%)患者和紧凑型组17例(13.0%)患者对残余AVM进行了重复GKRS治疗。

与完全闭塞相关因素的单因素和多因素分析

表5显示了与AVM完全闭塞相关因素的单因素和多因素分析结果。在所有AVM患者的单因素分析中，两组中年龄较大(HR: 1.046, 95% CI: 1.028-1.064, p<0.001)和KPS评分较低(HR: 1.065, 95% CI: 1.026-1.106, p =0.001)均与完全闭塞的可能性降低相关。相反，靶体积、边缘剂量、既往出血、病灶类型和既往治疗史(放疗、切除或栓塞)与完全闭塞无显著相关性。在单因素分析中发现的重要因素中，年龄较大(HR: 1.047, 95% CI: 1.031-1.064, p<0.001)和KPS评分较低(HR: 1.065, 95% CI: 1.027-1.104, p=0.001)与所有AVM患者完全闭塞的可能性较低显著相关。与单因素分析的结果不同，多因素检验显示，高S-M分级(HR: 0.755, 95% CI: 0.575-0.995, p=0.044)和大AVM靶体积(HR: 0.958, 95% CI: 0.927-0.991, p=0.013)与完全闭塞的可能性降低显著相关。

展示病例1

男性，42岁，有乙肝病史，因头痛住院。T2加权磁共振成像显示右侧枕叶致密型AVM。(图4)。DSA证实右侧枕叶皮质区2.4 x 1.8cm大小的未破裂AVM，供血血管来自右侧大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉终支，经上矢状窦后三分之一引流。(图4 b)。该患者行GKRS(1.8cc, 按50%的等剂量线20 Gy)(图4C)。随访血管造影显示(GKRS后41个月)AVM完全闭塞，无任何并发症(图4D)。

展示病例2

48岁女性，无其他用药史，因持续性头痛和记忆力减退而入院。T1加权增强MRI显示左侧后顶叶AVM弥漫性增强(图5A)。DSA证实左侧后顶叶皮质区4.2 x 3.8cm大小的未破裂AVM，从左侧大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉和脑膜中动脉后段的硬膜外侧枝的供血血管,经皮质静脉引流至上矢状窦，经Labbe静脉引流至乙状窦(图5B)。Spetzler-Martin评分4级(大小3-6cm，深部引流，脑实质重要功能区)。该患者接受了GKRS(14.1cc, 按50%的等剂量线14 Gy)(图5C)。随访血管造影显示(GKRS后34个月)AVM完全闭塞，无并发症(图5D)。

讨论：

GKRS是脑AVM的有效治疗策略。GKRS优于手术切除，特别是当AVM位置难以接近或出血风险高时。最近，GKRS也成为高级别AVM (AVM尺寸大，位置在重要功能区，深部)的首选干预方法。弥漫性畸形血管巢AVM与周围正常组织边界不清，手术切除并发症风险高，难以完全切除病灶。此外，由于畸形血管巢范围不清楚，采用血管内栓塞法闭塞畸形血管巢较为困难，效果有限。血管内栓塞后，AVM畸形血管巢往往会残留。GKRS治疗的有效性已在多项研究中得到证实。然而，尚不清楚在不同畸形血管巢类型之间GKRS的有效性和可行性是否具有可比性。

据我们所知，本研究首次对畸形血管巢类型进行组间比较，以确定GKRS治疗是否在组间同样有用和有效。弥漫性畸形血管巢AVM比紧凑性畸形血管巢AVM更常分布于重要功能区部位(p=0.015)，与既往研究结果一致。虽然病因尚不清楚，但重要功能区部位的穿通动脉更多地根据白质束分布，弥漫性畸形血管巢巢相对较多地包括这些穿通动脉。此外，弥漫性动静脉畸形在大小和侵袭邻近正常脑组织的程度上较大，增加了靠近重要功能区发生的几率。

我们的数据显示紧凑型和弥漫型AVM的并发症无显著差异(p=0.133)。GKRS后RIC是最常见的并发症，占所有病例的13.6%，其次是出血(2.6%)和囊肿形成(0.6%)。先前的研究也证实了这一发现，RIC是GKRS后最常见的并发症。尚不清楚RIC的原因，但假设这些变化是血脑屏障破坏的结果。RIC很少引起永久性神经功能障碍。根据最近发表的一项针对AVM患者GKRS的荟萃分析，平均29.0%的患者报告有RIC。我们的研究确定了相对较低的RIC并发症发生率，为13.6%。在荟萃分析中，平均边缘和最大辐射剂量分别为20 Gy(范围19-22)和37.9 Gy(范围36-40)，而本研究的平均边缘和最大辐射剂量分别为16.8 Gy和33.5 Gy。因此，我们推测RIC的差异是由于我们队列中较低的辐射剂量造成的。在我们的研究中，21例GKRS后发生RIC的患者中，14例AVM未破裂，其余7例AVM破裂。没有一个病人出现永久性的神经功能障碍。与GKRS相关的主要风险是在GKRS和闭塞之间的潜伏期出血。报告的出血风险从2.01%到18.18%不等，中位率为6.2%。在我们的研究中，出血的风险(3.6%，年0.90%)略低。在先前的研究中，AVM的自然出血风险约为2.2 - 3.0%，这是一个有意义的结果，以GKRS为主要结局。

所有患者的完全闭塞率为48.1%。治疗后通过评估病灶在DSA和MRI上的闭塞来确定病灶是否消失，这是以前研究中常用的方法。

Pollock等发现4年和8年的完全闭塞率分别为59.1%和85.1%。此外，在2016年发表的荟萃分析中观察到56.7%的发生率，我们相对较低的结果可归因于纳入了较多破裂的AVM患者，AVM S-M分级高，随访时间较短，以及我们严格的影像学解释标准。在紧凑型畸形血管巢AVM中，完全闭塞率倾向高于弥漫性畸形血管巢AVM，但差异无统计学意义。先前的研究也报道了类似的结果，因为弥漫性AVM的S-M级别和AVM大小往往较大，在随访期间需要很长时间才能完全闭塞。

既往与AVM完全闭塞相关的因素包括患者放射外科时的年龄、性别、AVM最大直径、AVM体积、血管对比描绘的AVM病灶形状、静脉数量、S-M级别、边缘剂量、重复治疗。在我们的研究中，在多因素分析中，高S-M分级(p=0.044)、大靶体积(p=0.013)、年龄(p=0.001)和较低的KPS评分(p=0.001)是较低完全闭塞率的显著相关因素。表2中弥漫性畸形血管巢组体积明显大于致密性畸形血管巢组，S-M分级明显高于致密性畸形血管巢组。这种差异有可能影响了我们对结果的解释。虽然无统计学意义(p=0.434)，但弥漫性畸形血管巢的总闭塞率为39.1%，低于致密性畸形血管巢组(48.1%)。此外，弥漫性组接受再治疗的患者比例为26.1%，高于紧凑型组的(13.0%)。据信，这些结果与这些差异相对应。弥漫性畸形血管巢巢AVM对GKRS结果的影响存在争议；一项研究报道，弥漫性畸形血管巢是完全闭塞的相关因素，而其他研究，如我们的研究，并没有发现统计学上的显著差异。然而，对于弥漫性畸形血管巢巢AVM, GKRS通常使用低辐射剂量，并且通常缓慢生效；因此，一般可以推断，在实践中可以测量到的完全闭塞是低的。考虑到治疗AVM的主要目的是尽量减少并发症和降低出血风险，GKRS治疗弥漫性AVM显然是有效可行的。可以预见，在弥漫性AVM中，与紧凑型AVM相比，即使是在低辐射剂量下，较小的畸形血管巢血管可能允许通过辐射效应有效地闭塞畸形血管巢。由于弥漫性AVM的畸形血管巢较小的特点，在血管内栓塞时往往存在局限性，除了GKRS外，其他治疗方法也有限。在许多情况下，选择合适的Gamma方案也会带来挑战。

因此，考虑到治疗决策的模糊性，认为本研究对于全面确认GKRS治疗弥漫性AVM的结果是有意义的。

我们的研究有几个局限性。首先，由于这是一项单中心回顾性研究，比较分析是在一小组患者中进行的。大多数病例为致密型畸形血管巢组(85.1%)，与弥漫性畸形血管巢组(14.9%)人数不平衡。其次，患者随访时间可能不够。如果在GKRS后进行较长时间的随访，则对结果的解释可能会有所不同，因为在确定为部分闭塞的患者中，未来完全闭塞的可能性很大。最后，尽管使用MRI和DSA根据客观标准对病灶类型进行分类，但在某些情况下，分类有些模糊，这可能会影响研究结果。

然而，本研究证实了GKRS在畸形血管巢类型上的有效性。为了弥补本研究的选择偏差和不足，未来需要利用倾向得分匹配的多中心研究。

结论:

GKRS治疗弥漫型和紧凑型畸形血管巢的脑动静脉畸形（AVMs）是一种安全可行的治疗方法。此外，通过准确的血管构造学分类确定最佳的治疗方案和放射剂量可以最大限度地减少GKRS治疗AVM的并发症。